特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布专题PPT培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布,尼达尼布简介,尼达尼布（,Nintedanib,，商品名：维加特,）,是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（,IPF,）的治疗。于,2014,年,10,月,15,日获,FDA,批准在美国上市。,尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。,尼达尼布化学结构尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验,尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:在一定药理学浓度范围内,尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。,Roth GJ.J Med Chem.2015;58(3):1053-63.,尼达尼布在IPF中的作用机制,EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,Hilberg,F,et al.Cancer Res 2008;68:47744782;,Wollin L,et al.J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209220.,尼达尼布用于IPF的主要临床试验,TOMORROW研究,INPULSIS-1研究,INPULSIS-2研究,真实世界研究,TOMORROW研究,II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：,50 mg qd:50 mg一次,每日一次。50 mg bid:50 mg一次，每日两次。100 mg bid:100 mg一次，每日两次。150 mg bid:150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数,TOMORROW:FVC下降(主要终点),尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异:p=0.064 vs 安慰剂(预设的主要多重校正分析闭合检验);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验),结论：尼达尼布,150mg,，,bid,可以阻止,IPF,患者,FVC,下降,TOMORROW:急性加重(次要终点),*p=0.02 vs 安慰剂,结论：尼达尼布,150mg,，,bid,可以减少,IPF,患者,急性加重次数,INPULSIS研究,2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。,出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid，要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：,主要纳入标准,年龄,40岁,随机前5年内被诊断为IPF,筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月,由阅片,中心专家,（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断,FVC 50%预测值,DL,CO,30-79%预测值,FEV,1,/FVC 0.7,基于HRCT的入组标准,入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C;或 A+C;或B+C,终点,基线特征(1),基线特征(2),INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202;INPULSIS-2：尼达尼布组n=326和安慰剂组n=217,INPULSIS-1有效性主要终点,随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量,缺失数据未进行估算插补,结论：尼达尼布,可以减少,IPF,患者,FVC,年下降,INPULSIS-2有效性主要终点,随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量,缺失数据未进行估算插补,结论：尼达尼布,可以减少,IPF,患者,FVC,年下降,INPULSIS-1中至首次急性加重的时间,（研究者报告）,结论：尼达尼布不能,阻止,IPF,患者,急性加重,INPULSIS-2中首次急性加重的时间,（研究者报告）,结论：尼达尼布减少,IPF,患者,急性加重（,62%,）,汇总数据中至首次急性加重的时间,（研究者报告）,结论：尼达尼布减少,IPF,患者,急性加重（,36%,）,真实世界研究：尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改善,*,稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化5%的患者数量减少,尼达尼布最常见的不良事件,*,数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件,*在任意治疗组中发生率大于10%.,指MedDRA术语“IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重,尼达尼布获优先审查权并相继在多国获批,2015版ATS/ERS/JRS/ALAT,IPF,指南更新的治疗推荐,Raghu G,et al.AJRCCM 2011;183(6):788-824.,Raghu G,et al.AJRCCM.2015;192(2):e3-19,结合最新证据及国外指南中国共识（,2016,）对IPF治疗进行更新,非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植,姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本,身，包括对症治疗，合并症治疗等,中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6):427-432.,小结,尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于,IPF,的治疗,。,多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止,IPF,患者,FVC,年下降（约,50%,），并减少急性加重。,尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升高等，多数可以耐受。,尼达尼布治疗,IPF,已获,CFDA,批准，并被国内外多个指南或共识推荐。,谢 谢！,