短效支气管舒张剂在哮喘中的合理应用优质PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,短效支气管舒张剂在哮喘中的合理应用,支气管舒张剂简介,支气管舒张剂的发展历程,Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.,肾上腺素,（非选择性,-,受体及,2,受体激动剂）,麻黄,传统中药,异丙肾上腺素（第一个,2,受体激动剂,),奥西那林,（非选择性及,1,及2,受体激动剂）,非诺特罗，沙丁胺醇，特布他林,（选择性,2,受体激动剂，短效,),沙美特罗，福莫特罗,（选择性,2,受体激动剂，长效,),左旋沙丁胺醇，阿福特罗,（选择性,2,受体激动剂，长效，,R-,手性异构体,),新型化合物,（一天一次的超长效,2,受体激动剂,),颠茄,/,曼佗罗,(,抗胆碱能生物碱：阿托品和曼佗罗,),印度医学,17,世纪,使用含有曼佗罗或阿托品的卷烟治疗,(,非选择性,M,胆碱能受体拮抗剂,),异丙托溴铵,(,非选择性,M,胆碱能受体拮抗剂,),氧托溴铵,(,比异丙托溴铵更长效,),噻托溴铵,(M1,和,M3,受体选择性，一天一次，长效胆碱能受体拮抗剂,),新型化合物（一天一次的长效,M,胆碱能受体拮抗剂,),浓缩咖啡,（咖啡因）,茶,（茶碱）,可可碱，氨茶碱,新型化合物（苄胺茶碱，溴醋茶碱，多索茶碱,),常用支气管舒张剂作用环节,G.E.PBkes,et al.Ipratropium Bromide:A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis.Drugs.1980;20:237-266.,糖皮质激素,抑制,炎症,水肿,粘液分泌,支气管收缩,刺激递质的释放,肥大细胞脱颗粒,I,型变态反应,支气管,黏膜细胞,支气管,肌细胞,感染,抗菌药物,体液性介质,组胺,5-,羟色胺,慢反应物质,嗜酸性粒细胞趋化因子,血小板活化因子,激肽,抑制肥大细胞释放体液性介质,色甘酸钠的保护,2,受体激动剂,、,茶碱（,甲基黄嘌呤）,、,抗胆碱能药物,对释放的抑制,糖皮质激素,收缩,-,受体激动剂,的刺激,-,肾上腺素受体,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,支气管,舒张,支气管,收缩,支气管,收缩,磷酸二酯酶,茶碱（甲基黄嘌呤）,的抑制,鸟苷酸环化酶,胆碱能受体,抗胆碱能药物,的抑制（如异丙托溴铵）,增加胞浆内,Ca,2+,2014GINA,对不同药物的推荐级别,GINA 2014.,为什么,GINA,指南对不同药物的推荐级别不同？,SABA,与,SAMA,的药理作用比较,受体和,M,受体在肺部的分布,T Ikeda,et al.,Br J Pharmacol.,2012 Jul;166(6):1804-14,2,受体的密度随气道级数的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。,M,受体中,M,3,亚型的支气管收缩作用最强，,M,3,受体在大气道的分布较小气道密集。,段支气管,段支气管,肺实质,亚段支气管,亚段支气管,肺实质,M,胆碱能受体,受体,受体分布（,/mg,蛋白）,M,受体拮抗剂主要作用于大气道，,受体激动剂主要作用于小气道,在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔,(VD,),增加更多,(p0.01),；而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积,(C,V,),增加更多,(p0.005),。因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而,受体激动剂对周围气道的作用更大。,Hensley MJ,et al.,J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82,为研究,M,、,受体在气道分布部位的不同，选取,5,例男性健康志愿者（,28-42,岁），对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定。测定基线数据后，分别在,2,个不同的日期随机吸入,1%,的阿托品或异丙肾上腺素溶液，并使每次给药产生相同的支气管扩张作用。（本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少）,与基线相比的改变（,%,）,受体激动剂,(,乙基异丙肾上腺素,),M,受体拮抗剂,(,阿托品,),注：,VD,解剖死腔,存在于大气道，,CV,闭合容积,更多存在于小气道。,受体激动剂,(,特布他林,),对小气道病变有改善作用，,M,受体拮抗剂,(,异丙托溴铵,),对小气道病变的改善不明显,van Haren EH,et al.,Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,MEF,50,：,50%,肺活量时的最大呼气流速,(maximal expiratory flow when 50%TLC remains in the lung,）,是反应小气道功能的指标*：,P0.001,。,（研究设计：分别在,2,个不同日期，,20,例气流受限的囊胞性纤维症患者（平均,26,岁）吸入,1-2mg,特布他林或,40,-80,g,异丙托溴铵，观察,特布他林给药后,20,分钟、异丙托溴铵,40,分钟的,MEF,50,变化等。）,MEF,50,的改变（,%,）,基线,1mg,特布他林,2mg,特布他林,基线,40,g,异丙托溴铵,80,g,异丙托溴铵,结论：特布他林,1mg,及,2mg,的,MEF,50,较基线明显升高（,P0.001,）；,异丙托溴铵,40,g,及,80,g,的,MEF,50,较基线无明显改变。,相对于大气道，,哮喘患者小气道阻力明显增加,哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较,健康志愿者,哮喘组,肺总阻力,中央气道阻力,外周气道阻力,吸入阻力,(cmH,2,O/L/s),呼出阻力,(cmH,2,O/L/s),*：,p0.01,5,例健康志愿者，,10,例哮喘患者,(,在,12,个月内持续,FEV,1,70%,预计值,),，分别使用导管头微压计测定肺总阻力、中央气道阻力和外周气道阻力。,结论：哮喘患者的大气道阻力在呼气时明显增加（,p0.01,），而小气道阻力在吸入和呼出时均大幅增加（,p0.01,）。,Yanai M,et al.J Appl Physiol.1992 Mar;72(3):1016-23.,小气道炎症在哮喘患者中广泛存在，而且影响影响哮喘的严重程度,Marco Contoli,et al.Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):68-73.,在内径小于,2mm,的周围支气管（小气道）发生的病变在各级哮喘患者都是十分常见的：临床表现从轻度到极危重。有趣的是，,哮喘不仅出现小气道异常，而且小气道的病变程度与疾病严重程度成正比。,SAMA,与,SABA,的药理作用比较,气道平滑肌张力受多种神经,-,体液,-,局部活性物质调节,cvm.msu.edu/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mechanism-of-action-of-bronchodilator-drugs,抗胆碱能药物如异丙托溴铵，阻断,Ach,与,M3,受体的结合，舒张支气管平滑肌,2,受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇，与,2,受体结合，舒张支气管平滑肌,对各种收缩介质的,功能性拮抗,:,受体激动剂的成功之道,异丙托溴铵的低穿透性导致起效时间长,异丙托溴铵,是阿托品的季胺衍生物，具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了它在肺部的沉积率,1,1.Douglas S.Gardenhire.Focus Journal2008;May/Jun:68-69.2.www.drugbank.ca/drugs/DB00871,3.,www.drugbank.ca/drugs/DB01001,.4.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6,短效,2,激动剂,拥有脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于,受体,特布他林,沙丁胺醇,脂溶性,2,3,LogP=0.55,LogP=0.44,Ot,50,起效时间,(min),4,3.0,（,0.4,）,3.3,（,0.3,）,Log P=0.21,SABA,比,SAMA,起效更快，作用更强,Pakes GE,et al.Ipratropiumbromide:areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.,Drugs.1980;20(4):237-66,，,短效,2,受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为,30,分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需,1.5,小时，因此在支气管哮喘急性发作,早期起支气管舒张作用的主要是,SABA,*表示两组间,P0.05,吸入,40,g,的异丙托溴铵或,200,g,沙丁胺醇对,FEV1,的作用,特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久,1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229,在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者,(n=12),随机吸入增加剂量的沙丁胺醇,(,先给,0.1mg+30,分钟后再给,0.2mg),或特布他林,(,先给,0.25mg+30,分钟后再给,0.5mg),气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（,PEFR,）以及,FEV,1,等观察药物疗效,特布他林与沙丁胺醇,2,次给药后,PEFR,变化,1,结论：在开始,5,分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可,显著,(significant),增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第,2,次吸入后的第,3,、,4,尤其是第,5,小时,PEFR,值显著,(significantly),大于沙丁胺醇。,特布他林与沙丁胺醇给药后,FEV,1,变化,2,FEV,1,变化（,L),时间（分钟）,结论：,第,3,、,4,小时的,FEV,1,值特布他林比沙丁胺醇更显著增大,在一项自身对照研究中，,12,例哮喘患者先后给予,250,g,的特布他林和,100,g,的沙丁胺醇吸入，观察给药后,4,小时内的,FEV,1,变化,P=0.02,P=0.05,特布他林,沙丁胺醇,特布他林,沙丁胺醇小时,30MIN,第,1,次吸入,单倍剂量,第,2,次吸入,单倍剂量,PEFR,的改变（,L/min),(n=12),(n=12),SAMA,对支气管舒张的作用强度,受到两个因素的影响,Barnes PJ.Physiol Rev.1992;72(3):699-729.,Ruben D Restrepo.RESPIRATORY CARE.2007;52(7):833-851,Ayala LE,etal.Chest.1989 Dec;96(6):1285-91.,Loenders B,et,al.J Pharmacol Exp Ther.1992;263(2):773-9.,不同的,M,受体亚型在气道的作用不同,M,1,的作用：促进,ACh,的释放，收缩气道平滑肌,M,2,的作用：抑制,ACh,的释放，舒张气道平滑肌,M,3,的作用：收缩气道平滑肌,Barnes PJ.Physiol Rev.1992;72(3):699-729.,气道平滑肌,节前神经,副交感神经节,节后神经,异丙托溴铵对,M,受体无选择性，,对,M,1,、,M,2,、,M,3,受体均有作用,Ruben D Restrepo.RESPIRATORY CARE.2007;52(7):833-851,动物实验：异丙托溴铵的支气管舒张,作用因,M,2,的拮抗作用而延缓及减弱,Groeben H,et al.Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.,结论：直接吸入异丙托溴铵组，低浓度,(0.01,、,0.1mg/ml),异丙托溴铵气雾剂收缩支气管,(P0.01),，高浓度的异丙托溴铵气雾剂,(10mg/ml),舒张支气管。而预先静脉给予加拉明阻滞,M,2,受体后，低浓度,(0.01,、,0.1mg/ml),异丙托溴铵气雾剂也可以舒张支气管,(P0.01),，,提示低剂量的异丙托溴铵通过起始、更偏向,M,2,受体的阻滞收缩支气管，而大剂量异丙托溴铵阻滞,M,3,受体产生支气管舒张作用,。,支气管舒张的比例,(%),*,:p0.01;#:p0.01,对照,加拉明,异丙托溴铵剂量,加拉明预处理后再吸入异丙托溴铵,(n=2),直接吸入异丙托溴铵,(n=6),直接吸入异丙托溴铵与静脉给予,M,2,受体拮抗剂,(,加拉明,),后再吸入异丙托溴铵对支气管舒张效果的对比,（一个自身对照的动物实验，,6,条狗分别在不同日期依次给予不同浓度的异丙托溴铵气雾剂吸入,(1ml),，,2,条狗静脉给予,10mg/kg,的加拉明后再吸入低浓度的异丙托溴铵,(1ml),，使用高分辨率,CT,观察支气管对药物的反应）,异丙托溴铵是一把“双刃剑”,大剂量在舒张气道平滑肌的同时导致,ACh,的增加，将减弱支气管舒张作用,Loenders B,et,al.J Pharmacol Exp Ther.1992263(2):773-9.,（兔的游离支气管，采用电刺激使支气管收缩，并释放,ACh,，观察不同浓度的异丙托溴铵产生支气管收缩和,ACh,释放的效应）,结论：,3 10,-8,M,异丙托溴铵可以使支气管收缩明显受到抑制，同时明显增加,ACh,的释放,异丙托溴铵浓度（,M),支气管平滑肌收缩,(g/g,组织,),ACh,的释放,(pmol/g,组织,),不含异丙托溴铵,含异丙托溴铵,*,P0.05,对哮喘急性发作：沙丁胺醇,/,异丙托溴铵复方制剂,与沙丁胺醇单药相比，治疗后,FEV,1,并无显著差异,FitzGerald JM,et al.Theclinical efficacy of combinationnebulized anticholinergicand adrenergicbronchodilators vsnebulizedadrenergic bronchodilatoraloneinacute asthma.Canadian Combivent Study Group.Chest.1997;111(2):311-5,.,一项多中心、双盲随机对照研究，哮喘急性发作患者,(,年龄,18-55,岁，,FEV,1,0.05,P0.05,沙丁胺醇,/,异丙托溴铵,沙丁胺醇,SABA+SAMA,较,SABA,单药在急性哮喘的轻中度,发作无明显获益，仅限在重度时才有效果,Plotnick L,et al.Cochrane Database Syst Rev.2000;(4):CD000060.,结论：,SAMA,的添加治疗比,SABA,单药在轻,-,中度哮喘急性发作中入院率无明显下降；只有在重度哮喘急性发作中，才能显著降低患儿的入院率,(RR,0.7,1,;95%CI 0.,58,to 0.8,9),。,相对风险（,RR,）,轻度,中度,中,-,重度,重度,RR,（,95%CI,）,1.46,（,0.40,5.31,）,0.77(0.48,1.22),0.75(0.45,1.25),0.71(0.58,0.89),研究数,1,2,2,5,统计学意义,无,无,无,有,Cochrane Collaboration,荟萃分析,:,SAMA+SABA,与,SABA,单药的入院率比较,轻度,中度,中,-,重度,重度,5,0,1,2,12 Trials(N=1498),SABA,和,SAMA,药理作用的总结,药物,受体分布,起效时间,达峰时间,维持时间,其它,SABA,在大小气道广泛分布,1,，以小气道为主,2,数分钟,3,30,分钟,3,6-8,小时,3,功能性拮抗，对抗多种平滑肌致痉剂,SAMA,作用以大气道为主,2,30,分钟,3,1.5,小时,3,6-8,小时,3,特异性拮抗，,仅针对,Ach,1.Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.,2.Hensley MJ,et al.Distribution of bronchodilatation in normal subjects:beta agonist versus atropine.,J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82,3.Pakes GE,et al.Ipratropiumbromide:areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.,Drugs.1980;20(4):237-66,4.Douglas S.Gardenhire.Focus Journal.2008;May/Jun:68-69.,因此，,GINA,推荐：,吸入型,SABA,的按需使用是缓解症状的首选措施。,SABA,可以极其有效地快速改善哮喘的症状,SAMA,仅作为重度急性发作的联合用药，或,SABA,疗效不佳时的备选药物,SAMA,与,SABA,的药理作用比较,SABA,的剂量与疗效存在线性关系,结论：沙丁胺醇产生的,FEV,1,变化与剂量呈明显的线性关系。,44,例哮喘患者依次使用,MDI,吸入,1.25mg,、,2.5mg,、,5mg,、,10mg,、,15mg,的沙丁胺醇气雾剂，以观察增加剂量对,FEV,1,变化的影响。,Nelson HS et al.J Allergy Clin Immunol.1983;72(4):371-5.,FEV,1,的变化,(L),均值,标准差,沙丁胺醇的给药剂量,(mg),10,9,8,4,5,6,7,1,2,3,1.25mg,2.5mg,5mg,10mg,15mg,0,沙丁胺醇,/,异丙托溴铵复方制剂中沙丁胺醇,的剂量只有,3mg,，为正常剂量的,60%,以常见的一款沙丁胺醇,/,异丙托溴铵复方制剂为例：其中沙丁胺醇含量相当于,2.5mg,成分,相当于,硫酸沙丁胺醇,3.0mg,沙丁胺醇碱,2.5mg,异丙托溴铵,0.5mg,异丙托溴铵,水合物,0.522mg,可必特,(,吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书,小剂量,SABA,改善肺功能存在个体差异较大，疗效不确定,时间（分钟）,第,1,剂,SABA,产生的,FEV,1,变化,Schuh S,etal.Pediatrics.1989 Apr;83(4):513-8.,大剂量,大剂量,小剂量,小剂量,第,2,剂,SABA,产生的,FEV,1,变化,32,例重度急性哮喘儿童,(5-17,岁,),随机分成,2,组，使用雾化沙丁胺醇每,20分钟一次，共使用,6,次，分为大剂量组,0.15mg/kg,体重,(n=16),，小剂量组,0.05mg/kg,体重,(n=16),，测定治疗前后的,FEV,1,等肺功能的改变。,结论：,60,分钟后大剂量组的,FEV,1,比小剂量组显著升高,(p0.05)(,除了第,120,分钟时）。,两组震颤、兴奋、呕吐等副作用无明显差异。,（第,2,剂的小剂量组产生的,FEV,1,每个患儿个体差异很大，存在疗效不确定问题）,FEV,1,的变化（,%,）,Low dose:,20kg,儿童按,0.05mg/kg,使用沙丁胺醇剂量为,1.0 mg(,异丙托溴胺复方制剂,0.2,支,),High dose:20kg,儿童按,0.15mg/kg,使用沙丁胺醇剂量为,3.0mg(,沙丁胺醇,0.6,支,),沙丁胺醇,/,异丙托溴铵复方制剂不可与其他雾化吸入药物联合使用,洪建国,等,.,儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识,.,中国实用儿科杂志,2012,27(4):265-269.,注：,1,）异丙托溴铵和沙丁胺醇有用于雾化吸入的复方溶液，其药品说明书中指出，不要把本品与其他任何药品混在同一雾化器中使用；,2,）盐酸氨溴索产品说明书未推荐雾化吸入使用，临床上常用，但目前尚无配伍的药理学研究以及明确的疗效证据；字母,C,绿色阴影部分表示临床研究中有证据证实此种配伍的稳定性和相容性，但需注意尽量即刻使用；字母,NI,黄色阴影表示没有足够的证据评价相容性，除非将来获得进一步的证据，否则应避免使用此种配伍,为什么,GINA,指南对不同药物的推荐级别不同？,茶碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，不同磷酸二酯酶亚型在体内所起的作用不同,茶碱主要通过非选择性抑制磷酸二酯酶（,PDE3,、,PDE4,），减少,cAMP,向,AMP,的转化，导致支气管舒张,1,分类,分布,副作用,代表,药物,PDE3,的抑制,心血管和气管平滑肌、大部分的免疫炎症细胞等。,心悸、心律失常,氨力农、米力农,PDE4,的抑制,主要分布于气管平滑肌、各种炎性细胞（如肥大细胞等）内,。,恶心、呕吐、头痛,咯利普兰、吡拉米特,Peter J.Barnes.,Pharmaceuticals.,2010,3,725-747.,李小明，等,.,安 徽 医 药,.2006,10(6):464-466,PDE,有,11,个亚型，与支气管舒张作用相关亚型的分布及作用,1,2,茶碱的效果与血药浓度密切相关,S.Makino,et al.Clinical and Experimental Allergy.1996;,26(Suppl 2):47-54.,茶碱的最佳治疗窗,茶碱的支气管舒张效果与血药浓度密切相关,Mitenko PA,et al.,N Engl J Med 1973;289:600603,.,茶碱的,FEV1,与血药浓度关系血清茶碱浓度,(mg/L),FEV1,的改善,(%),结论：茶碱的,FEV1,改善与血药浓度呈正相关。,观察,6,例哮喘患者对静脉使用茶碱的,FEV1,的变化，给予,5.6mg,静脉茶碱,血药浓度低，茶碱解除支气管痉挛的疗效不足,TURNER-WARWICK M.Br Med J.1957;2(5036):67-9.,10,g/ml,，茶碱的疗效不佳,25,例患者（,20,例哮喘，,5,例心衰）分成,5,组，分别口服二羟丙茶碱、胆茶碱、哌醋茶碱、甘氨酸茶碱钠、氨茶碱（均与,0.6g,氨茶碱等效），观察给药后的血药浓度和支气管痉挛缓解效果,：支气管痉挛缓解,：没有缓解（,当茶碱浓度低于,10,g/ml,时，有,87.5%,的患者没有缓解,）,茶碱浓度,(10,g/ml,血浆,),时间（小时）,吸入,SABA,联合静脉使用茶碱与吸入,SABA,单药相比不能使哮喘患者的,PEFR,显著增加,（无论是在治疗后的,30,分钟、,60,分钟还是,12,小时，吸入,SABA,联合静脉使用茶碱与吸入,SABA,单药相比，最大呼气流速（,PEFR,）均无显著差异。）,Cochrane,荟萃分析：添加静脉茶碱与安慰剂对比，,PEFR,（,%,预估值）无明显差异,Nair P,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012 Dec 12;12:CD002742.,心悸、心律失常副作用，在静脉使用茶碱组中的发生率比对照组有显著性增加,【OR 3.02;95%CI 1.15 to 7.90;(6 studies;n=249)】,吸入,SABA,联合静脉使用茶碱不能显著减少急性哮喘的入院率，而心悸,/,心律失常副作用明显增加,Cochrane,荟萃分析：添加静脉茶碱与安慰剂对比，入院率无明显差异，而心悸,/,心律失常等副作用明显增加,Nair P,et al.Cochrane Database Syst Rev.2012 Dec 12;12:CD002742.,静脉茶碱更好,对照组更好,0.58(0.30,1.12),（,P=0.11,）,（纳入,6,个成人急性哮喘研究，均给予,SABA,吸入，,155,例添加静脉茶碱，,160,例使用安慰剂对照）,患者入院率的比较,心悸,/,心律失常副作用的比较,组别,每,100,例患者中心悸等副作用的发生率（例数）,静脉茶碱组,25,例,对照组,10,例,总结：,吸入型,SABA(,如特布他林,),是哮喘急性发作的首选药物,1.GINA.2014.,2.,Nelson HS et al.J Allergy Clin Immunol.1983;72(4):371-5.,3.,Schuh S,etal.Pediatrics.1989 Apr;83(4):513-8.,.,谢谢！,为提高疗效，减少不良反应，慢性气道疾病首选雾化治疗,受体激动剂,(,特布他林,),对大气道的作用与,M,受体拮抗剂,(,异丙托溴铵,),相似,吸入特布他林后呼吸参数的变化,吸入异丙托溴铵后呼吸参数的变化,呼吸参数的变化,(%,预估值）,FEV1,：第,1,秒用力呼气量,FVC,：用力肺活量,与基线相比,*:p0.001;*:p0.05;,与基线相比,*:p0.01;*:p0.01;,结论：特布他林,1mg,及,2mg,的,FEV,1,、,FVC,较基线明显升高；,异丙托溴铵,40,g,及,80,g,的,FEV,1,、,FVC,较基线也明显升高。,*,*,*,*,*,*,*,*,van Haren EH,et al.,Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.,相对于大气道，哮喘患者小气道功能明显受损，肺外周阻力是正常人的,7-8,倍,健康人和哮喘患者的肺功能,FEF,25-75,：用力呼气中期平均流量（,mean forced expiratory flow during the middle half of the FVC,）；,Rp,：肺外周阻力（,Peripheral lung resistance,）。（研究设计：,6,例健康志愿者和,9,例哮喘患者，测定,FEF,25-75,及,Rp,等指标）,结论：哮喘患者的小气道功能比健康志愿者明显下降,(p0.05),，肺外周阻力是健康志愿者的,7.7,倍,(p0.05),。,Wagner EM,et al.,Am Rev Respir Dis.1990 Mar;141(3):584-8,小气道、外周阻力的程度与哮喘的严重性,CV,的示意图,