阿加曲班注射液抗凝治疗的新选择.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,阿加曲班注射液抗凝治疗的新选择,成分和规格,商品名:,达贝,剂 型:注射剂,规 格:,每支安瓿20ml:10mg,化学成分：,阿加曲班,分子量：,527,，,小分子,直接凝血酶抑制剂,研究背景及国外使用情况,阿加曲班,中 国,日 本,韩 国,美 国,小分子直接凝血酶抑制剂,2005,年,SFDA,批准上市,急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、,AT,缺乏患者血液透析的抗凝治疗等,5,个,适应症,型,HIT,患者的血栓形成的预防和治疗,存在,HIT,风险的患者进行,PCI,的抗凝治疗,急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症,血栓形成机制示意图,胶原,内外源凝血途径,凝血酶,血小板,激活,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,血 栓,纤维蛋白,血小板,聚集,X,因子激活,阿司匹林,氯吡格雷,肝素类药物,阿加曲班,抑制纤维蛋白生成,a,阿加曲班,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白,凝,血,酶,抑制纤维蛋白生成，抑制,活化，促进纤溶。,阿加曲班的药代动力学,血药,浓度,静脉用药后,1-3,小时，可达稳态血药浓度。,半衰期,较短,(,终端清除半衰期为,39-51min),，停药后短期,APTT,或者,ACT,即可恢复,代谢,肝脏代谢通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。,Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328,新型抗凝剂的设计理念,传统药物的局限性：,抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶,（,AT,）,大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性,作用靶点多，安全性低,1.,直接抗凝,直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。,凝,血,酶,阿加曲班,凝,血,酶,AT,肝 素,凝,血,酶,纤维蛋白、肝素,结合部位,纤维蛋白原,结合部位,催,化,活,性,部,位,Marcello Di Nisio,M.D.,Saskia Middeldorp,M.D.,and Harry R.Bller,M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.,直接,间接,Thrombosis and Cardiovascular Disease,，,Volume 164,1984,pp 65-80,随着动脉闭塞症严重程度的增大，,AT,活性随之下降,检验医学与临床，,2O11,年,12,月第,8,卷第,24,期,冠状动脉粥样硬化患者,AT,活性显著低于健康对照组,Journal of the American College of Cardiology 1999,，,Vol.33,No.5,PCI,术后次日上午,AT,活性降低到,70%,以下的患者多达,21%,2,.,深入抗凝,Blood.1998.92(6):2064-2074.,Thrombosis and Haemostasis 1995 74(3)962-8,Strait Pharmaceutical ournal 2006 Vol 18 No6,肝素,/,低,分子肝素,达贝,血栓中的凝血酶,血栓中的纤维蛋白网,比较,阿加曲班,肝素,低分子肝素,分子量,527,12000,5000,结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性,阿加曲班量效关系稳定，在较宽的剂量范围内不会引起,aPTT,的过度延长。,Tamao Y,，,et al;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:712,3.,安全抗凝,-,量效关系稳定,什么是,HIT?,中文名：,肝素诱导的血小板减少症,英文名：,H,eparin-,I,nduced,T,hrombocytopenia,定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的,药物不良反应,，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（,HITT,）,肝素类药物：,大分子蛋白质类药物,阿加曲班：,化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗,体产生交叉作用,3.,安全抗凝,-,不引起,HIT,15,HIT发生率、死亡率,Heparin-induced thrombocytopenia,a prothrombotic disease,Hematol Oncol Clin North Am,Functional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-induced thombocytopenia patients in Asian-Indians:relevance to inflammatory markers,Blood Coagulation and Fibrinolysis,Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia,N Engl J Med,Argatroban Anticoagulant Therapy in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia，,Circulation,60,万,1.8,万（,3%,）,30,万（,38%-76%,）,9,万,死亡率,25%-30,每年新发,HIT,被诊断与救治,血栓并发症,死 亡,36.4%,（美）,/27.6%,（中）,使用肝素后，血小板减少,达贝优势,药理作用机制先进,抗凝不受内源性因素（,ATIII,）影响,拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长,深入抗凝,安全抗凝,直接抗凝,抗凝作用可控,不增加出血风险,不引起,HIT,达贝在,A,CS抗凝治疗中的应用,达贝在,A,CS抗凝治疗中的应用,PCI术中抗凝,术后预防再栓塞,STEACS辅助溶栓治疗,NSTEACS抗凝治疗,阿加曲班,参见阿加曲班美国说明书,给药方法,首剂量350g/kg静推35min,维持量25g/kg/min持续输入,监测方法,给首剂量,5,10min,后，监测,ACT,维持在,300,450s,美国PCI抗凝,参见,2011,年,5,月日本获批新适应症,术中,首剂量,100,g,/kg静推35min,维持量,6,g/kg/min持续输入，,一直给药至术后,4,小时,术后,若仍需抗凝治疗的，剂量减为,0.7g/kg/min,（,6,支,/Day,）,日本PCI抗凝,适合中国的抗凝：,301,试验简介,中华心血管病杂志,June2013,，,Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：,301,试验简介,普通肝素组和阿加曲班组,300,例患者均成功完成冠状动脉造影及,PCI,，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义,中华心血管病杂志,June2013,，,Vol.41 No.6,p480483,普通肝素组,阿加曲班组,P,值,每例患者置入支架的数量,(,枚,),2.140.77,1.920.86,0.05,手术持续时间（,min,）,88.921.3,8219.4,0.05,安全性评价,普通肝素组,阿加曲班组,P,值,血栓事件,(,例,),0,0,0.05,出血事件,(,例,),3,0,0.05,给药后,10min,给药后,60min,手术结束,普通肝素组,343.3244.70,291.2646.79,247.1641.38,阿加曲班组,289.6020.88,288.4021.61,278.6520.51,普通肝素组有,13,例,患者因,ACT,值,250s,，而追加,1000u,肝素，阿加曲班组有,2,例,患者因,ACT,值,250s,而追加,100g/kg,阿加曲班组手术期间,ACT,值无显著变化，体现其有效性与稳定性,两组患者给药前后,ACT,值的变化,中华心血管病杂志,June2013,，,Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：,301,试验简介,术前,给药后,10min,手术结束后,60min,普通肝素组,35.683.04,182.164.38,169.136.35,阿加曲班组,37.183.72,81.6921.49,56.2115.68,两组在,ACT,均达标的情况下，阿加曲班组的,APTT,值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供,同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小,。,两组患者给药前后,APTT,值的变化,中华心血管病杂志,June2013,，,Vol.41 No.6,p480-483,适合中国的抗凝：,301,试验简介,PCI术后抗凝,预防再狭窄,支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用,Circ J,2004;68:615622,达贝在,A,CS抗凝治疗中的应用,PCI术中抗凝,术后预防再栓塞,STEACS辅助溶栓治疗,NSTEACS抗凝治疗,阿加曲班,阿加曲班,低剂量(38例),100,g/kg,+,1,g/kg/min,30天内临床终点,6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s,90min,血管造影,TIMI等级,肝素(40例),70U/kg+,15U/kg/h,阿加曲班,高剂量(47例),100,g/kg,+,3,g/kg/min,TPA 90min给予100mg,125例AMI患者,(,发病,6h),，口服阿司匹林,STEACS辅助溶栓治疗,Journal of the American College of Cardiology.,1999;33(7):18791885.,研究结果,TIMI III,级比例,普通肝素,阿加曲班低剂量,阿加曲班高剂量,发病,0-3,小时56.6%,61.9%,58.3%,发病,3-6,小时,20.0%,50.0%,57.1%,*,对发病在3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMI达级的患者比例(P100 s).,4.3.2.Initial Parenteral Anticoagulant Therapy in Patients With Definite NSTE-ACS,直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于,PCI,；在静脉给药,1-3,小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不全患者；通常以,2g/kg/min,的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使,aPTT,值维持在基线的,1.5-3,倍（不超过,100s,）。,NSTEACS抗凝治疗,301,医院：,20mg,（,2,支），,QD,小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中的应用，中国医药导报，,2009,（,11,）,1,其它用药经验：,10mg,（,1,支），,BID,阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（,10,9,/L,）变化,组别,治疗前,治疗后,2h,治疗后,4h,治疗后,12h,治疗后,24h,治疗后,48h,阿加曲班组,15020,15117,15418,14820,15019,14717,肝素组,14820,14421,13121,12620,12425,12621,与肝素类药物的比较,新型抗凝剂新在哪里？,阿加曲班,肝素,低分子肝素,分子量,527,12000,5000,作用方式,直接,不依赖,ATIII,间接,依赖,ATIII,间接,依赖,ATIII,作用靶点,凝血酶,凝血酶,Xa,因子,凝血酶（次）,Xa,因子（主）,来源,化学合成,人工提取,提取后加工,免疫原性,无,有,有,半衰期,45min,与剂量相关,3.5,小时,清除代谢,肝脏,肾脏、网状内皮系统,肾脏、网状内皮系统,直接抗凝,深入抗凝,安全抗凝,阿加曲班的最新动态,新文章,Recurring Extracorporeal Circuit Clotting During Continuous Renal Replacement Therapy in Fungal Sepsis:Successful Treatment With Argatroban,，,The American Journal of the Medical Sciences,，,2013;345;256-258(,阿加曲班在血液透析方面的应用文章,),Nonheparin Anticoagulants for Heparin-Induced Thrombocytopenia,，,The New Nngland Journal of Medicine,2013;368:737-744.,（,阿加曲班在,HIT,方面的综述文章,）,Recanalization leads to early clinical improvement in patients treated with argatroban and intravenous TPA A subanalysis of the argatroban tpa stroke study,stroke,2013,44,AWP71,（,阿加曲班在神经内科方面应用的文章,）,新文章,阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照研究，,中华神经科杂志，,2013,年,4,期,12,卷,381-385,，刘新峰,阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，,吉林医学,2013,，,34,（,9,）,静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临床观察，,华西医学,2013,，,28,（,1,）,DVT,及,PE,的治疗与预防,达贝,-,阿加曲班注射液,用法用量,1.成人每天,2,次，每次,1,支（阿加曲班,10mg,）。,2.一般疗程,1,2,周，连续使用不宜超过,4,周。,100ml,葡萄糖或,生理盐水,2,3,h,静滴,10mg,阿加曲班,每支安瓿,(20ml),中含有,10mg,阿加曲班,阿加曲班组：,94,例 低分子肝素组：,94,例,用法用量：,1,支,BID,10,0ml,生理盐水稀释，,总疗程,10,d,。,有效率：阿加曲班组总有效率为97.87；,对照组总有效率为89.36。,结论,：,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效,哈尔滨医科大学附属第二医院,中国普外基础与临床杂志,2010,17(7):683-685,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的疗效评价,第一组（其他治疗效果不佳患者）：,69,例,第二组（其他医院治疗后转院患者）：,22,例,用法用量：,第一组：,2,支,BID,5,天，调整,1,支,BID,，,5,天，总疗程,10,天,第二组：,1,支,BID,，总疗程,10,天,有效率：,疼痛改善：,90.11%,，肿胀改善：,73.63%,，,下肢沉重感改善,76.92%,结论,：,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓安全有效,“第四届全国糖尿病足治疗新技术学习班”讲义,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓,91,例,上海华东医院，血管外科,