医学多发性内分泌腺瘤病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多发性内分泌腺瘤病,提纲,定义及历史,临床,特点,治疗与,预后,致病基因,、,分子,诊断、,靶向治疗,分子机制延伸研究,历史,1953,年,Erdhim,描述了肢端肥大症合并三个甲状旁腺增大的病例,1954,年,Underdahl,报道了,8,个合并垂体、甲旁腺和胰岛细胞瘤的病人,1959,年,Wermer,发现上述综合征为显性遗传模式,1961,年,Hazard,首次描述了甲状腺髓样癌的病例,1966,年,Sipple,首次描述了合并甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例,1974,年,Sizemore,将,MEN2,分为,MEN2A,和,MEN2B,1993/1997,年,1903,年,1968,年,Williams,首次描述了合并神经粘膜瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬的病例,Steiner,提出,MEN,概念，,Wermer,综合征,/MEN1,，,Sipple,综合征,/MEN2,MEN1,和,MEN2,的致病基因发现,MEN1,病例,女性，,43,岁，,2004,年因反复晕厥,6,年余入院。,病史如下：,1987,年 停经,PRL200ng/ml,溴隐亭治疗,1990,年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜,/,脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤,1992,年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术,1998,年,4,、,5,月肠吻合口溃疡，,2,次手术治疗，同年,9,月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤,2001,年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤,2004,年入院后确诊多发性内分腺瘤病,1,型，,MEN1,基因,c.427del AT,突变,因低血糖反复发作，行胰腺钩突,+,十二指肠肿瘤,+,肝脏肿瘤部分切除术，,术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤,2009,年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,MEN1,流行病学,人群患病率,1/30,000,甲状旁腺功能亢进是,MEN1,最为常见的临床表型，,MEN1,占其中,1,3%,2003.5-2014.1,年瑞金医院共诊断,51,例,MEN1,患者,泌尿道结石是最为常见的首发症状，,52%,MEN1,首发症状,未发表资料,2003.5-2014.1,年瑞金医院共诊断,51,例,MEN1,患者,共发现,131,个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（,29.8%,）、垂体瘤（,22.9%,）和胰岛素瘤（,12.2%MEN1,肿瘤组分,肿瘤组分,例数,甲状旁腺肿瘤,39,垂体瘤,30,胰岛素瘤,16,脂肪瘤,14,肾上腺肿瘤,12,胸腺类癌,5,甲状腺肿瘤,5,胃泌素瘤,3,胰腺无功能瘤,2,胰高糖素瘤,1,胰腺肿瘤伴异位,ACTH,分泌,1,卵巢粘液囊腺瘤,1,卵巢畸胎瘤,1,皮肤纤维瘤,1,未发表资料,MEN1-,甲旁亢,最早的发病年龄,8,岁，,40,岁前,95%,患者表现出甲旁亢,大部分无症状，或者表现为高钙血症、尿路结石、骨代谢异常、乏力等,MEN1-,甲旁亢,散发甲旁亢,发病年龄,25,岁,55,岁,男女比,1:,1,1:3,病理,多个腺体受累,单个腺体,预后,术后甲旁减,/,甲旁亢，,10,年后半数患者复发,很少复发,恶性变,少见,可,MEN1-,甲旁亢治疗原则,手术指征：,血钙,3.0mmol/L,，尿路结石，代谢性骨病,手术原则：,全切或者,3.5,个腺体切除，原位或前臂种植,同时切除胸腺,不推荐微创手术,1/3,患者有,腺,垂体肿瘤，,5%,散发腺垂体肿瘤患者,患有,MEN1,60%,泌乳素瘤，,15%GH,瘤伴或者不伴,PRL,分泌，,20%,无功能瘤，,5%ACTH,瘤,PRL,瘤是,MEN1,第三常见的肿瘤，比散发瘤更大，药物反应更差,GH,瘤表现同散发瘤,MEN1-,腺垂体肿瘤,10%MEN1,发病，,10%,的胰岛细胞瘤是,MEN1,临床表现和定性诊断：低血糖三联症,定位：生长抑素受体扫描、,术中超声、,选择性动脉插管钙刺激静脉采血,(artery stimu-lating and venous sampling,ASVS),、术中血糖,/,胰岛素监测,治疗：手术、二氮嗪、生长抑素,MEN1-,胰岛素,瘤,MEN1-,胃泌素瘤,40%,MEN1,发病，,25%,的,Zollinger-Ellison syndrome,是,MEN1,症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等,诊断包括空腹血清胃泌素升高，,secretin,刺激实验胃泌素水平升高,114 pmol/L(200 pg/mL),以上,胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况,发病年龄早于散发病例,10,年，,20%,患者出现远处转移，以肝脏为主，肝脏转移患者,5,年生存率,50%,因为多灶性和局部转移，手术难以治愈,内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随访,治疗目标：手术治愈有症状的功能性肿瘤,术前充分评估手术范围,非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术，不建议,Whipple,胰十二指肠切除。内科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测。,对于大于,1cm,或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。,肿瘤应该由有经验的病理专家进行,TNM,分期。,不能手术,/,转移肿瘤可以选用生长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂（如索坦或者依维莫司）等MEN1-,肠胰内分泌肿瘤治疗,MEN1-,预后,51,例,MEN1,，中位随访时间,56,个月,，,7,例死亡,病例,死亡年龄（岁）,死因,1,21,胰岛素瘤引起的严重低血糖,2,33,胸腺类癌、胰腺多发肿瘤伴腹腔转移,3,33,Cushing,术后并发症,4,38,胸腺类癌转移,5,56,消化道溃疡穿孔,6,63,胃下垂术后并发症,7,68,消化道溃疡穿孔,未发表资料,MEN1,定位克隆,1997 Science,MEN1,基因突变总结,Hum Mutat,31:E1089E1101,2010(90),MEN1,诊断,MEN1-,基因,筛查,价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病,对象：,临床,确诊：两个以上,MEN1,肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史,疑诊,：,40,岁前多发甲旁腺腺瘤、复发性甲旁亢、胃泌素瘤及,多发胰岛素瘤、两个不典型,MEN1,肿瘤（如甲旁和肾上腺）,MEN1,患者的一级亲属,时机：越早越好，在临床筛查之前,上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室,联系人：叶蕾,邮箱：,lei.yelei,2012JCEM,MEN1-,临床,筛查,对象：所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者,肿瘤,起始,年龄,生化（每年）,影像,甲状旁腺,8,血钙,PTH,无,胰岛素瘤,20,空腹胰岛素和血糖,无,胃泌素瘤,5,空腹胃泌素,无,其他胰腺,NET,10,胰高糖素,VIP,嗜铬颗粒,A,MRI/CT/,超声内镜,(,每年,),垂体,5,PRL,IGF1,MRI(3-5,年,),肾上腺,200ng/ml,溴隐亭治疗,1990,年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜,/,脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤,1992,年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术,1998,年,4,、,5,月肠吻合口溃疡，,2,次手术治疗，同年,9,月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤,2001,年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤,2004,年入院后确诊多发性内分腺瘤病,1,型，,MEN1,基因,c.427del AT,突变,因低血糖反复发作，行胰腺钩突,+,十二指肠肿瘤,+,肝脏肿瘤部分切除术，,术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤,2009,年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,MEN2,病例,女，,41,岁，,1999,年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现,CEA,升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但,CEA,水平仍高。,2000,年,7,月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。,2000,年,11,月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌,1,个月后行右颈部淋巴结清扫术2001,年,11,月于瑞金医院诊为,MEN2,2010,年,左乳癌改良根治术及右乳部分切除术,3,月,后,后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤,患者可否早期诊断？,应该如何治疗？如何随访？,MEN2-,分类,甲状旁腺机能亢进,10-20%,肾上腺嗜铬细胞瘤,40-60%,FMTC,MEN2A,甲状腺髓样癌,90%,粘膜神经瘤,98%,肾上腺嗜铬细胞瘤,40-60%,甲状腺髓样癌,98%,MEN2B,MEN2,流行病学,人群患病率,1/30,000,MEN2A,80%;MEN2B,5%;FMTC,15%,MEN2,就诊原因,2002-2013,年瑞金医院,53,个家系,135,例患者分析，先证者,MEN2A45,例，,MEN2B8,例,甲状腺肿物是最常见就诊原因,瑞金医院未发表资料,MEN2-,肿瘤组分,62.2%,以甲状腺髓样癌为首发，,35.8%,以嗜铬细胞瘤为首发,98%,发生髓样癌，,69.8%,患者并发髓样癌与嗜铬,MEN2A,MEN2B,Total,病例数,(n),45,8,53,性别,(M/F),16/29,5/3,21/32,诊断年龄,(yrs)*,42.099.82,25.6310.34,39.5111.51,甲状腺髓样癌首发,(n),28,5,33,嗜铬首发,(n),17,2,19,唇,/,舌神经粘膜瘤首发,(n),0,1,1,甲状腺髓样癌（n,）,6,2,8,髓样癌,+,嗜铬,(n),31,6,37,髓样癌,+,嗜铬,+,甲旁亢,(n),7,0,7,嗜铬,(n),1,0,1,*p100pg/ml,可诊断,甲状腺,髓样癌,50100pg/ml,髓样癌风险,25%,，,2050pg/ml,风险,8.3%,2007 JCEM 92:450-455,；,Clinics 2009,血清癌胚抗原,67.5%,患者同时有血清癌胚抗原升高，其中,4,例早于降钙素升高,36,例初诊髓样癌，术前降钙素,989.411340.29,（,85.16-7780pg/ml,），癌胚抗原,47.4760.52,（,1.47-254.44ng/ml,）,降钙素,癌胚抗原,未发表资料,Clinics 2009,血清降钙素升高的非髓样癌因素,高钙刺激实验,目的,:,鉴别甲状腺髓样癌以外,原因,引起降钙素升高,方法,:,实验前禁食,4,小时以上，输前埋置静脉留置针，葡酸钙,2.5mg/Kg,以每分钟,10ml,静脉推注，实验前,0 min,及输完第,2,，,5,，,15,，,30 min,采血，分别测降钙素、癌胚抗原、降钙素原、,PTH,、血钙、血磷,判定：男性：基础降钙素,68pg/ml,激发,544pg/ml,，,MTC,基础降钙素,8pg/ml,激发,192pg/ml,，,CCH,或,MTC,女性：基础降钙素,26pg/ml,激发,79pg/mlMTC,基础降钙素,10pg/ml,激发,55pg/ml,，,CCH,或,MTC,高钙刺激实验,NO,GENDER,AGE,BASAL Ct.,PEAK Ct.,Pathology,1,F,55,24.57,671.36,PTC,HT,2,F,54,12.89,233.87,GOITER,HT,3,F,43,36.61,769.88,CCH,4,F,58,12.9,212.21,HT,Basal Ct=10-100pg/ml(N=4):,未发表资料,Thyroid 2009 21:1199,甲状腺结节常规检测血清降钙素？,仍有争议,荟萃分析,N=71948,个甲状腺结节，发现,MTC 280,例,0.39%,甲状腺髓样癌治疗,早期手术治疗，甚至预防性甲状腺切除,术式：甲状腺全切,+,中央组淋巴结切除,+/-,颈侧区淋巴结清扫,晚期髓样癌可选用酪氨酸激酶抑制剂治疗,范德他尼,EGFR/,VEGFR2/RET,卡博替尼,VEGFR2/MET/RET,Roman et al.Cancer(2006)vol.107,pp.2134-42,甲状腺髓样癌预后因素,129,例患者就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺髓样癌,，,发生远处转移,11,例，转移部位：肺,5,例，肝脏,3,例，骨,3,例，死亡,6,例，,肿瘤进展的危险因素如下,OR,值,P,值,包膜侵犯,3.504,.000,T分期,2.465,.050,淋巴结转移,3.237,.032,远处转移,5.349,.004,CEA,倍增,5.556,.008,未发表资料,MEN2-,嗜铬细胞瘤,64,例存在肾上腺嗜铬细胞瘤，其中双侧病灶,49,例，恶性嗜铬细胞瘤,4,例，,2,例发生肺部转移。,死亡,7,例，其中,5,例死于高血压脑卒,。,治疗原则：髓样癌伴,嗜铬，应先行嗜铬切除术。,双侧嗜铬细胞瘤,右肺近膈面转移灶,未发表资料,MEN2-,甲状旁腺功能亢进,患甲状旁腺瘤,13,例，均为,MEN2A,患者，血钙中位数,2.605mmol/l,（,2.14-2.9,），,PTH,中位数,173.49 ng/ml,（,929-349.7,）,。,12/13,例患者行甲状旁腺次全切除术（术中探查所有,4,个甲状旁腺，切除,3,个半），术后血钙及,PTH,均降至正常。,未发表资料,MEN2-,治疗原则,肿瘤,治疗原则,甲状腺髓样癌,若同时伴有肾上腺嗜铬细胞瘤，应先行肾上腺嗜铬细胞瘤切除术,行甲状腺全切及颈淋巴结清扫术，清扫范围至少包括,区颈部淋巴结，影像学或细针穿刺提示可疑的颈区。术后根据甲状腺功能予左旋甲状腺素片替代治疗。,无法手术切除的患者，可以建议参加药物临床试验或行姑息治疗伴局部放疗。,嗜铬细胞瘤,手术治疗，术前,a-,肾上腺素能阻滞剂控制血压，,手术方式同散发肾上腺嗜铬细胞瘤。,甲状旁腺,甲旁腺全切或者3.5,个腺体切除，考虑原位或前臂种植,同时切除胸腺,不推荐微创手术,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),1993,RET,1987,Chromosome 10,1990,Centromere,1993,500 kb Region,The,RET,proto-oncogene,encodes a,trans,-membrane receptor tyrosine kinase(RTK),MEN2,致病基因的发现历程,REarranged during Transfection(RET),Gene has 21 exons,Alternative splicing makes 3 isoforms,Receptor tyrosine kinase,expressed in neural crest derived cells,Essential for development:,Enteric nervous systems,Kidney,Inactivating mutations cause Hirschsprung disease(HSCR),Activating mutations cause cancer,like MTC,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),Normal Activation of RET,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),Regulated Growth and Survival,Receptor activated,Dimerization,Autophosphorylation,Activation of Signaling Pathways,Ligand Binds,Co-Receptor,GDNF,GDNF,Receptor activated,Dimerization,Autophosphorylation,Activation of Signaling Pathways,Ligand Binds,Co-Receptor,Constitutive Activation of Mutant RET,Unregulated Growth and Survival,CCH,MTC,Genetic Mutation,Genetic Mutation,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),RET,基因突变与临床表型高度相关,Note:In addition to these missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich region,Exon,Codon/Mutations,FMTC,MEN 2A,MEN 2B,sMTC,5,G321R,+,8,G533C,+,10,R600Q,K603E,Y606C,C609R/G/S/Y,C611R/G/F/S/W/Y,C618R/G/F/S/Y,C620R/G/F/S/W/Y,+,+,+,+,+,+,+,+,11,C630R/F/S/Y,C634R/G/F/S/W/Y,S649L,K666E,+,+,+,+,+,+,13,E768D,Q781R,L790F,Y791F,N777S,+,+,+,+,+,+,14,V804L/M,+,+,15,A883F,S891A,+,+,+,16,R912P,M918T,+,+,NRE 2011,不同突变位点髓样癌的最早发病年龄,Cys630Arg:12 month,Cys634Tyr:10 month,Met918Thr:2 month,NRE 2011,不同突变位点髓样癌的最早转移年龄,Met918Thr:3 month,MEN2-RET,测序结果87.3%,为,634,位点突变，,ATA,风险分级,C,级，最小发病年龄,13,岁。,5.6%,为,918,位点突变，,ATA,风险分级,D,级，最小发病年龄,16,岁。,ATA,Guidelines for RET Testing in MTC,RET,Codon,321,515,533,600,606,649,666,768,777,790,791,804,819,833,844,866,891,912,609,611,618,620,630,631,634,883,918,ATA risk level,A,B,C,D,MEN2 subtype,FMTC,FMTC/MEN2A,MEN2A,MEN2B,MTC Aggressiveness,High,Higher,Higher,Highest,MTC age of,onset,Adults,5 years,5 years,1 years,Timing,of thyroidectomy,5-10 years,5 years,5 years,1 year,突变类型,N,C634R,71,C634Y,22,C634W,16,C634S,12,M918T,8,C618R,4,C634F,3,E768D,2,C620S,1,C620R,1,C618X,1,C611Y,1,Clinical Endocrinology 2007,MEN2-基因,筛查,价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病,对象：,所有,C,细胞增生、甲状腺髓样癌、,MEN2,病史的患者,所有,MEN2/FMTC,家族史的患者，,MEN2B,患者应该在出生后立即进行，,MEN2A,患者应该在,5,岁之前进行,所有胚系,RET,基因突变患者的一级亲,时机：在临床筛查之前,上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室,联系人：叶蕾,邮箱：,lei.yelei,2009 ATA,甲状腺髓样癌治疗指南,病例,女，,41,岁，,1999,年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现,CEA,升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但,CEA,水平仍高。,2000,年,7,月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。,2000,年,11,月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌,1,个月后行右颈部淋巴结清扫术,2001,年,11,月于瑞金医院诊为,MEN2,2010,年,左乳癌改良根治术及右乳部分切除术,3,月,后,后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤,患者可否早期诊断？,应该如何治疗？如何随访？,谢,谢,定义及分类,Tumor Type,Average penetrance,Medullary thyroid carcinoma,100%,Pheochromocytoma,50%,Parathryoid adenoma,10-20%,Cutaneous Lichen Amyloidosis,Hirschsprung,s Disease,mucosal,neuromas on the tongues,MEN2,MEN1,