药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术,2,报告内容,质量控制新理念,质量来自设计,(QbD),与设计空间,(ICH Q8),材料评价与处方前研究,过程分析技术（,PAT,）,3,质控新理念,药物生产的现状,4,在很多地方，现有技术应用比不上其它行业,虽然能够达到一定的药品质量标准，但要付出努力和费用大，效率低。,虽然生产约占,25%,的费用，主要精力放在开发，很少强调生产,有的产品，不合格率高达,50%,不能预测最终产品的放大的影响,不能分析或理解生产失败的原因,后果,5,产品昂贵的部分原因：,生产效率低,浪费,没有充分利用现有新技术,延缓新药的开发和使用,需要严密的药事监管,6,二十一世纪新理念,Pharmaceutical CGMPs for the 21,st,Century a risk-based approach(9/04),www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htm,ONDQA White Paper on Pharmaceutical Quality Assessment System(PQAS),www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm,8,FDA,的质量来自设计的新理念,通过产品设计来满足患者的需求,工艺设计能够随时满足产品关键质量参数,能透彻了解制剂组分和工艺参数对产品质量的影响,能够鉴定和控制工艺偏差的关键来源,生产过程是连续监测和更新的，以确保长期质量的稳定性,实行,QbD,给,FDA,带来的好处,9,提高评审的科学基础,促进评审、法规执行、检查的更有效的融合,改善注册过程中的信息交流,提高评审的质量（,QMS,）,提供更灵活的决策,确保决策的科学性，而不是依赖经验,在决策过程中融入交叉学科,利用多种资源来解决高风险问题,实行,QbD,给药企带来的实惠,10,确保产品的设计以及生产过程中较少的问题,减少补充注册的数量,容许使用新技术来改善生产，而不只是药事监管,降低生产成本,更少的浪费,确保评审过程中，有数据、有依据。加速评审,在与,FDA,交涉时，有科学理念做支撑，不仅是过程,强调连续不断的产品方面和生产工艺的改进,加强了解原料药与辅料对生产的影响,将生产与临床需求融入设计过程中，有的放矢,提供以量化参数控制理念的制药模式,机遇,11,高效、敏捷、灵活的系统,提高生产率，降低费用、高效选项目,为所有的产品建立科学方法依据,更好地在业界间进行科学交流,确保信息一致性和可信性和可重复性,融入风险管理方法理念,挑战,12,需要决定注册所需的数据,确定全球实施的步骤,需要处理旧产品与新产品的之间差别,需要药事共识或上市后的管理计划,继续确保检查、执法和评审之间的结合和协调,需要内外部培训、培训、再培训,13,设计空间,(ICH Q8),定义,:,输入变量（像材料性能）和工艺参数之间的多维结合和互动被验证能提供产品质量保证。,在,设计空间内的,变动,不被视为改变。设计空间,之外的变动,被认为是改变，,其过程变化,通常,需要,监管,部门的,批准,。,空间设计是由申请人提出，并,需要,监管部门的评估和批准,14,药物开发现状与,QbD,理念比较,现状,QbD,质量来自检测和监管,基于科学理解，质量被设计到产品和工艺过程,大量数据申报,-,支离片碎，没有“大图像”,知识丰富申请,-,产品的认知和工艺的了解,质量标准基于批次历史,质量标准基于产品性能的需要,“,冻结的工艺,”,，不鼓励改变,在设计空间内的可变工艺，容许继续改进,注重重复性,-,经常避免或忽略变量,注重耐用性,了解和控制变量,15,药物开发与产品生命周期,候选药物筛选,产品设计与开发工艺设计与开发,生产开发,生产批件,继续改进,实验设计,(DOE),模型建设与评估,工艺设计与开发,:,起始范筹,工艺评价,工艺优化,工艺耐用,Statistical Tool,制剂设计与开发,:,起始范筹,制剂评价,制剂优化,生产开发与继续改进,:,开发控制系统,放大预测,跟踪和趋势分析,统计过程分析,药物开发与产品生命周期,17,工艺术语,工艺步骤,材料输入,材料输出,(,产品或中间体,),输入工艺参数,测量到的参数或属性,控制模型,设计空间,关键质量属性,过程测定和控制,18,设计空间,第一原理方法,结合实验数据和对化学、物理学和工程学方面的机理了解去模拟和预测产品性能,统计设计的实验DOEs),测定多重参数和它们的相互作用的有效方法,放大关联,关联不同批次大小或仪器操作条件的半经验方法,19,质量来自设计与统计学,统计学分析在质量来自设计的方法学中有着多重功能,统计设计实验,(DOEs),模型建立与评估,统计过程控制,取样计划,20,材料表征和处方前研究,质量来自设计,质量保证图,21,具备灵活单元操作,混合,压片,包衣,过程控制,辅料达标,定量,均匀度,杂质,金属,溶剂残留,水分,溶出,产品标准,原料药达标,如果失败,了解和解决根源问题,确证质量总是达标,重要的材料性能,22,工业处方前研究,23,药物开发中的处方前研究,24,表征重点,25,通常表征工作表,26,1.Macroscopic info:Color,odor etc.,2.Photomicrographs,3.Chiral tests,4.Solid State Characteristics:,polymorphism,hydrate,solvate forms,5.Solubility,Water,Ethanol,Select solvents,pH solubility profile,6.Density,7.pH&pKa,8.Dissolution Rate,9.Distribution/Partition Coefficient,10.UV absorbance,11.Humidity sensitivity,12.Thermal data:DSC,TGA,DTA,13.Volatility:Ambient,45C,60C,14.Stability(accelerated conditions),Solid,Solution(5-6 pH values),15.Light Stability,Physical,Chemical,Microbial,16.Stability w/excipients:,Acidic,Basic,Oxidative,High in water content,17.Particle size,18.Capsule Stability,19Compressibility,20.Flow properties,80,年代的药物发现和开发,27,28,90,年代的药物发现和开发,最新进展,29,Biopharmaceutics Classification System BCS(Amidon et al,1995),Human Genome Project Completion(2003),Better understanding of Drug Transporters and Metabolizing Enzymes-availability of in vitro systems,Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System BDDCS(Benet et al,2006),生物等效性与生物利用度,30,BCS,是什么,?,渗透性与溶解度的分类,31,生物药剂类型,溶解度,渗透性,I,High,High,II,Low,High,III,High,Low,IV,Low,Low,近端人类胃肠道模拟液汁,模拟胃液,模拟肠汁,Fasted,Fed(FeSSGF),Fasted,Fed,(FaSSGF),Early,Middle,Late,(FaSSIF),(FeSSIF),Na taurocholate,NaCl,NaCl,NaCl,Na taurocholate,Na taurocholate,Lecithin,Milk/buffer,HoAc,H,3,PO,4,Lecithin,Lecithin,Pepsin,HCl/NaOH,pH 6.4,NaoAc,NaH,2,PO,4,Maleic acid,Glyceryl monooleate,NaCl,559 mOsm/kg,Milk/buffer,Milk/buffer,NaCl,Na oleate,HCl,pH 1.6,HCl/NaOH,pH 5,HCl/NaOH,pH 3,NaOH,pH 6.5,Maleic acid,121 mOsm/kg,500 mOsm/kg,300 mOsm/kg,180 mOsm/kg,NaOH,pH 5.8,390 mOsm/kg,Pharm.Res,.2008,25(7),pp.1663-76,33,90,年代以后的药物发现和开发,现代处方前研究方法,34,有机固体的不同形态,35,综合药剂学研究,36,联合处方前研究、生物药剂学、药物分析,团队作战,时刻考虑到药物开发时间表,努力达到一个不断学习的境界，及时通报以下中期药剂学研究报告,固态表征,液态表征,稳定性考察,吸收评价,重新确定的处方前研究,37,处方前研究,未来的展望,38,将小分子药物的知识扩展到大分子和生物制剂,决策图,建立新技术,/,释药系统,寻求更新、更强大的表征技术,创造,高,通量和超高通量药物发现,程序,39,质控新技术,过程分析技术（,PAT,）,ProcessAnalysisTechhology,40,PAT,在,QbD,中所扮演的角色,41,设计空间中的材料属性和工艺参数,42,设计空间的建立,43,工艺开发中的,PAT,工具,44,生产过程中的,PAT,工具,45,中间过程分析取代最终产品测试,46,某些最终产品分析或替代测试的选择,47,利用,PAT,进行实时产品放行,48,小结,49,施行,PAT,和,QbD,达到药事监管的灵活性,基于对已被证明了的过程了解和控制，建立科学和风险为基础的药事决策体系,实时质量控制，导致最终产物的检测,辅料、原料药的属性或工艺参数的设计空间，容许未来在更大范围内的改变，而不需要补充注册,FDA,鼓励工业界应用,QbD,和,PAT,随着工业界和,FDA,实施,QbD,和,PAT,将会面临各种各样的挑战,50,Thank You,！,