药理学抗结核药物主题讲座课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,销声匿迹的白色幽灵,结核又卷土重来,卫生部公布了全国肺结核疫情现状,我国结核病年发病人数约,130,万,占全球发病的,14.3%,位居全球第,2,位,是全球,22,个结核病流行严重的国家之一,同时也是全球,27,个耐多药结核病流行严重的国家之一,结核病被列为我国重大传染病之一。,2011-3-22,艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升,多药抗药性,(,multiple drug resistance,),-,使治疗效果大大降低,抗结核治疗的延误或不充分,结核病再度流行的主要原因,艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素,常人的,30,倍,全球三分之一艾滋病的死亡,-,合并结核病,我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病的病例报道,艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散,我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战,詹姆斯,纳希微（,James Nachtwey,）用,5,个月的时间游历了,7,个,TB,肆虐最为严重的国家和地区，拍摄并记录这场古老瘟疫带给人类的新灾难。,TB,的两种变体,多重耐药性结核病（,MDR-TB,）与极端耐药性结核病（,XDR-TB,）的出现与蔓延，使人类再次回到“,TB,的前抗生素时代,”，但世人对这种潜在的全球性流行病威胁却茫然无知。,结核分枝杆菌,Mycobacterium,tuberculosis,“十痨九死”,肺结核,淋巴腺结核,肾结核,骨结核,结核性脑膜炎,M.tuberculosis,Pulmonary disease(82%),Extrapulmonary disease(18%),第一线抗结核药,：,疗效好，毒性低,；,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。,第二线抗结核药,：,疗效较低；毒性较大,对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。,1994,年,WHO,及国际防痨肺病联合会,抗结核药物耐药性监测（历时,3,年）,35,个国家的监测发现双耐,HR,同时对异烟肼和利福平耐药的,MDR,结核杆菌占,2,14,属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等,人为因素,继发性多药耐药,第一节 抗结核药,一线药物：,初治首选，疗效好、毒性低，价廉。,如：,异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素,。,二线药物：,一线药无效的复治、,疗效差、毒性大,如,对氨基水杨酸、卡那霉素、氨硫脲、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸,等。,Antituberculosis drugs,异烟肼（,isoniazid,）,雷米封,药动学,1.,口服吸收快而完全，严重病人可,i.m,或,i.v,；,2.,分布：广泛、,穿透力强,-,渗入脑脊液,胸水、腹水,关节腔,干酪化,纤维化病灶,渗 入细胞内作用于其中的结核杆菌。,3.,肝内乙酰化代谢，分快、慢两型；,快乙酰化型,：肝中乙酰化酶多、代谢快、,原型药少，主要经肾排泄，,中国人占,50%,。,慢乙酰化型：,缺少乙酰化酶、,t,1/2,延长、显效慢，,中,国人占,26%.,每天用药，二型的疗效、毒性无差异；,间歇用药,快型疗效差，慢型毒性大,。,抗菌作用,1.,对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭作用，是治疗,活动性结核的首选药,。,2.,对,静止期,结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用。,3.,低浓度抑菌、高浓度杀菌，用于各型结核病。,机制,抑制分枝菌酸合成酶，影响分支菌酸形成,（结核杆菌独有，,故对其它菌无效,）。,应用,高效、低毒、治疗,结核病首选,。,对早期轻结核或预防用药可单独应用，,规范化治疗时必须联合用药。,缺点,:,单用易产生耐药性,常与其它药合用（耐药性,疗效,不良反应,）,异烟肼（,isoniazid,）,雷米封,Antituberculosis drugs,不良反应,神经系统,周围,N,炎,：四肢麻木、震颤、烧灼感、针刺样疼痛,（,促,VB,6,排泄，,用维生素,B,6,防治）。,CNS,兴奋症状,：兴奋、惊厥、精神失常,（癫痫、嗜酒、精神病者慎用）。,肝毒性：快代谢型患者及老年人多见,（可能因代谢物,乙酰化异烟肼,的肝毒性所致）,-,转氨酶。,3,过敏：皮疹、药热。,Antituberculosis drugs,药物间相互作用,1,、抑制肝药酶；,2,、饮酒或与利福平合用,肝毒性增加；,3,、与肾上腺皮质激素合用,血药浓度降低；,与肼屈嗪合用,血药浓度增加。,Antituberculosis drugs,利福平 （,rifampicin,）,是链丝菌中提取的利福霉素的衍生物，为,广谱抗生素,，抗结核菌突出。,抗菌作用,（,1,）,抗结核,：作用强大，与异烟肼类似，杀 菌。渗透性好，杀细胞内外结核菌，治疗各种结核病，单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟肼。,（,2,）,抗麻风杆菌,：快速杀菌，近期疗效好，与氨苯砜合用，作用协同。,Antituberculosis drugs,（,3,）广谱抗菌,球菌,：金葡菌、链球菌、肺炎、脑膜炎球菌,杆菌,：大肠、变形、流感杆菌等,衣原体,：沙眼衣原体,机制,抑制,DNA,依赖性的,RNA,聚合酶，影响,mRNA,合成。,药动学,口服吸收好，食物、对氨基水杨酸影响吸收,分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞内（纤维空洞、痰液、胸腹腔，脑脊液）。,肝内乙酰化代谢，经胆汁（为主，有利治疗胆道感染）、肾排泄。药物呈砖红色，使粪便、尿、泪、痰呈橘红色等。,Antituberculosis drugs,应用,（,1,）治疗各种结核病,（,2,）治疗麻风病,（,3,）用于耐药金葡菌感染,（,4,）滴眼，眼部感染,Antituberculosis drugs,不良反应,1.,胃肠道反应。,2.,肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）：出现黄疸等。,3.“,流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关。,4.,其他：,肝药酶诱导剂,：,加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢。,动物,致畸作用,：孕妇禁用。,利福定、利福喷汀,抗菌谱和利福平相同,对结核杆菌作用比利福平,强,，与其它抗结核药有协同作用,对革兰氏阳性和阴性菌有较强作用,利福喷汀,每周给药两次，,不良反应少,疗效需进一步研究总结,rifandin rifapentine,乙胺丁醇,ethambutol,优点：,毒性小，抗药性产生慢。,抗菌作用：,1,）繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌,2,）对链霉素、,INH,耐药的结核仍有效。,3,）细胞内、外均有抗菌作用。,应用：,与利福平或,INH,等合用于抗结核，,单用也产生耐药性。,不良反应：,球后视神经炎。,（视力模糊、视野缩小、红绿色盲）。,链霉素,streptomycin,仅有,抑菌,作用，作用仅次于异烟肼和利福平。穿透力弱。,与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、,粟粒性结核等。,易产生抗药性，严重的耳毒性。,吡嗪酰胺,pyrazinamide,PZA,体内过程：,口服易吸收，分布广，,穿透力强,（细胞内，脑脊液）。,机制：,进入吞噬细胞内，转化成,吡嗪酸,杀菌,对静止期缓慢生长的结核菌有杀灭作用,在酸性环境下抗菌增强。,吡嗪酰胺,应用：,主要用于非典型的分支杆菌和结核病的,复治,。,宜与其它第一线药合用。有明显协同作用。,单用易产生抗药性，无交叉抗药性。,不良反应,：,高剂量、长疗程,肝脏毒性,（3,g）、,抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风,。,对氨水杨酸,抑菌作用和穿透力,均弱,，多不单用。,不易或很慢产生耐药性。,机制,：,影响叶酸代谢，类似磺胺。,应用,：,与链霉素，,INH,等合用，增强疗效，,延缓抗药性产生。,与,RFP,不宜同时服用。,不良反应,：,胃肠反应、过敏反应。,毒性小，但发生率高。,sodium aminosalicylate PAS-Na,抗结核病药的用药原则,早期,。一旦确诊立即用药；,联用,。,联合应用,2,种或,2,种以上抗结核药物以保证疗效和防止产生耐药性，减少毒副作用；,适量,。,规律,。切忌遗漏和中断；,全程,。,一般均需服药一年以上方可停药，目前我国主要采用短期强化治疗，由医生全程督导，疗程一般在,6-8,个月。,第二节 抗麻风病药,麻风为慢性传染病，病变侵犯皮肤粘膜、神经组织，早期治疗效果好，最重要药物是砜类。,氨苯砜,(dapsone,DDS),（,1,）抗菌谱、机制与磺胺相同，抗麻风强。,（,2,）治疗麻风：首选用于各型麻风病,改善粘膜病变：快，,3-6,月,改善皮肤病变：需,1-3,年,改善神经病变：缓慢，瘤性需,5-10,年,毒性大：宜从小剂量开始，坚持用药。,不良反应：,溶贫、高铁血红蛋白血症：药物为氧化剂，,催化,RBC,死亡而贫血；氧化,Fe,2+,为,Fe,3+,而发绀。,剂量大：恶心呕吐、剥脱性皮炎、精神症状,“砜综合征”见于治疗早期增量过快，症状加重,（各种红斑、神经炎）。,处理：减量、皮质激素、反应停,（为镇静催眠药，,首选防治麻风样反应）。,其它药物：,利福平、氯法齐明、苯丙砜。,