乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用-.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用,乙酰半胱氨酸,基础知识,产品知识,体内比重最小的器官,-肺,实质,:肺内支气管的各级分支及其终端的大量肺泡,间质:结缔组织及血管、淋巴管和神经等,成人每侧肺约有3亿4亿个肺泡，总面积7080m,2,呼吸系统的组成,以环状软骨为界分为：上呼吸道和下呼吸道,支气管第,1,级至肺泡约有,24,级分支,下呼吸道的结构,呼吸道可分为纤毛区和无纤毛区,传导气道,0-9气管及支气管,10-15细 支 气 管,16-18 呼吸性细支气管,19-23 肺泡(,无纤毛区,),呼吸区,纤毛区,纤毛,气管及支气管柱状上皮细胞表面的指状突起,一个柱状细胞表面可有270条纤毛,粘液,-纤毛系统,人体重要的自身防御系统，防止有害物质（尘埃、病菌等）进入气体交换的肺泡区域，将这些有害物质移送到咽喉部，同时保障空气继续进入肺泡进行气体交换,基本组成部分：粘液分泌/纤毛运动,粘液,-纤毛系统,纤毛细胞,浆液层,凝胶层,杯状细胞,支气管腺体,纤毛,1,2,3,呼吸系统常见症状,咳嗽,咳痰,喘息,末梢感受器,传入神经,（迷走,N、N喉上、舌咽N）,延脑 呼吸中枢,传出神经（呼吸肌、膈肌、,气道、喉和声门）,痰！,咳嗽,咳嗽是怎样产生的？,清除,咳嗽的保护性作用,反射性保护作用,清除痰液和异物,保持气道清洁通畅,阻止气道感染扩散,咳嗽的治疗,镇咳疗法：,控制和消除咳嗽,祛痰止痰疗法：,痰液稀化，排出体外,祛痰止咳,是,更先进的医学观念,痰,/粘液,痰,/粘液的结构与粘稠度取决于,糖蛋白,的含量,泡沫层：,80%,脂质，蛋白质，碳水化合物,浆液层：,65%,蛋白质，,25%,糖蛋白,碎屑层：,35%,蛋白质，,55%,糖蛋白,糖蛋白的核心部分为,500,个氨基酸组成的蛋白链，另外有,300,个氨基酸组成两个侧链。,彼此之间通过巯基结合成,双硫键,从而形成了独特的,三维,结构而保持了痰液的粘稠度和弹性,-,SS-,-,S-S-,-,S-S-,-,S-S-,多糖侧链,蛋白,部分,二硫,键,粘液的三维结构,痰的危害,痰在气道滞留，水分丧失变稠,病菌滋生，加重感染,刺激气道感受器传入神经加重咳嗽,痰、咳、喘加重，形成恶性循环,痰,对病人,不利,祛痰的影响因素,痰量,凝胶层,/溶胶层,粘稠度,纤毛运动状况,产品概况,化学名,:,N-乙酰半胱氨酸,（NAC),CH,2,COOH,CH,C,O,N,H,CH,3,HS,活性巯基,Acetylcysteine:,A Drug with an interesting Past and a Fascinating Future,Irwin Ziment：Respiration 50:suppl.1,pp.26-30(1986）,乙酰半胱氨酸,一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物,产品背景,在上世纪,60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床,70,年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝脏毒性损伤，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药,。,研发升级,近年来大量的研究发现,在,COPD IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用,1960,1970,1990,1980,抗氧化,随后它的抗氧化作用越来越受到国际国内学者的关注与深入的研究,未来：多器官系统：,抗病毒：肝炎,心脏：冠心病,;HIV,神经系统,胰腺炎,2007,真正的粘液溶解药NAC,N-,已酰半胱胺酸是,真正,的粘液溶解剂，因为：,它的独特巯基（SH)可以打断粘液用以维持其三维结构的双硫键，从而降低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。,H-S,COOH,H,CH,3,-C-N-H,O,作用机制最全面,直接的粘液溶解作用,粘液调节作用,表面活性剂的作用,提高粘膜纤毛清除力,强力祛痰作用,澳源一号的自由巯基（SH）直接断裂粘液糖蛋白中的双硫键（SS）,直接破坏粘液的三维结构，降低粘液的粘滞度,S-NAC,S-NAC,HS-NAC,HS-NAC,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,SH,SH,粘蛋白,纤维,直接的粘液溶解作用,粘液调节作用,降低痰液的粘度,增加浆液层深度和纤毛活动空间,调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化,扫描电镜,12,000,Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract.Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77(6):569-78,溶胶层,凝胶层,扫描电镜,12,000,粘液调节作用,Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin,Muc5ac expression in rats.M.Mata,A.Ruz,M.Cerda,M.Martinez-Losa,J.,Cortijo,F.Santangelo,A.Serrano-Mollar,A.Llombart-Bosch,E.J.Morcillo.,#,ERS Journals Ltd 2003.,N-乙酰半胱氨酸可以调节粘液分泌，使粘液生化特性正常化。,NAC,NAC,PL,PL,AMB,AMB,试验设计：,在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。患者接受,NAC（600mg）或AMB（90mg）治疗，疗程为30天。,结果：,NAC,和,AMB,都可以提高,MCT,。,二者提高,MCT,与安慰剂相比有显著性差异。,用药的次序不影响结果。,提高纤毛运送速度,(MCT),增加纤毛清除力,Eur.J.Respir.Dis.Suppl.1985;139:142-5.,增加肺泡表面活性剂的分泌,NAC可增加肺泡上皮II型细胞分泌肺泡表面活性剂,NAC可增加,型肺泡细胞的分泌活性（用电子显微镜对肺标本作记录），因此在肺泡上皮表面上的活性物质有所增加,II型肺泡细胞分泌表面活性物质,扫描电镜8，300,G.C.Merto et al.Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980,表面活性剂的作用,促进,降低,增加,防止,型肺细胞,无纤毛区的廓清,气道萎陷,保持痰运输通道畅通,粘液粘度,激活,肺表面活性物质合成与分泌,NAC,加速和改善粘液转运,G.C.Merto et al.Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980,实验设计：,随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选病人为,COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。,结果对于缓解排痰困难，富露施,1200mg,效果要好于,600mg,。,对于缓解咳嗽的强度和频率，改善肺听诊体征，富露施,1200mg,和,600mg,疗效相当，都具有显著的效果,澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音,用于祛痰的效果,直接的粘液溶解作用,粘液调节作用,提高粘膜纤毛清除力,表面活性剂的作用,独具直接粘液溶解特性，,作用机理最全面的祛痰药,全面祛痰,一岁以下幼儿：,50 mg,每日二至三次,一至六岁儿童：,100mg,每日二至四次,六岁以上儿童和成人：,200mg,每日三次,应用剂量,应用说明,本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效果发挥,温开水（,40度）溶解后服用,颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激,Bronchitis,Chronic bronchitis,COPD,IPF,M,(,祛痰）,AO,M,AO,（抗氧化）,Current,Respiratory diseases,D,O,S,A,G,E,Stey,Grandjean,Poole,Broncus,Zuin,Ifigenia,.,疾病,循证医学,剂量,&,作用,M,=Mucolytic /AO=Antioxidant,(Behr,Dekhuijzen),剂量、作用与适应症关系,1800mg/day,1200mg/day300-600mg/day,在,COPD,中的应用,COPD C,hronic,O,bstructive,P,ulmonary,D,isease,慢性阻塞性肺疾病,GOLD,G,lobal,Initiative,for Chronic,O,bstructive,L,ung,D,isease,由WHO及NHLBI共同发起及制定；,24位专家，30个呼吸学会,目的:引起重视，制定策略，推动研究,COPD定义,COPD是一种,可以预防、可以治疗,的,疾病，以气流受限为特征，气流受限,不完全可逆，并呈进行性发展，与肺,部对,香烟烟雾等,有害气体或有害颗粒,的异常炎症反应有关。,COPD主要累及肺脏，但也,可引起全,身（或称肺外）的不良效应,正常,COPD,2004年ATS/ERS,2006年GOLD,2007年我国呼吸学会,COPD,是一个系统性疾病,心血管系统并发症,骨骼肌系统,消耗,虚弱,营养不良,体重下降,骨质疏松,粘膜纤毛,功能紊乱,结构性改变,炎症,多系统受累,气流受限,COPD疾病形成,肺气肿,慢支,COPD,支扩,/结核/,囊性纤维化,哮喘,发病机制,气道炎症,氧化应激,蛋白酶,/抗蛋白酶失衡,COPD的症状,咳,!,间歇,/每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽,痰,!,任何形式的慢性,咳痰,喘,!,持续,/进行性呼吸困难，活动受限/,感染后加重,危险因子暴露史,吸烟,/职业性粉尘、化学物质,来源于烹调和燃料的烟雾,支气管扩张药并不能改变,COPD的进程,(1),少有证据证实吸入的皮质类固醇对,COPD的治疗会带来好处,(2),传统的,COPD治疗方法，不能实现治疗目的,（,1）：Anthonisen NR,Connett JE,et al.Effects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1.JAMA 1994;272:1497-505,(2):McEvoy CE,Niewoehner DE.Adeverse effects of corticosteorids therapy for COPD.A critical review.CHEST 1997;111:732-43,传统,COPD治疗效果不理想,Treatment of stable COPD:antioxidants W.MacNee,(,欧洲呼吸协会主席,),There is considerable evidence that an increased oxidative burden occurs in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)and this results in an imbalance between oxidants/antioxidants or oxidative stress,which may play a role in many of the processes involved in the pathogenesis of COPD.These include enhanced proteolytic activity,mucus hypersecretion and the enhanced inflammatory response in the lungs to inhaling tobacco smoke,which is characteristic of COPD.COPD is now recognised to have multiple systemic consequences,such as weight loss and skeletal muscle dysfunction.It is now thought that oxidative stress may extend beyond the lungs and is involved in these systemic effects.,Antioxidant therapy therefore would seem to be a logical therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease.There is a need for more potent antioxidant therapies to test the hypothesis that antioxidant drugs may be a new therapeutic strategy for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease.,EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW,2005;14:12-22,充分的证据表明氧化应激的增加与,COPD密切相关.COPD现在被认为是一个累及多个器官的系统性疾病.氧化应激对身体的影响不仅仅在肺而是对整个身体系统都会带来影响,抗氧化治疗是,COPD治疗的合理途径.,抗氧化治疗是COPD治疗的全新策略,被列入中国医学会主要呼吸疾病治疗指南,最新的,2007中国COPD治疗指南,中国IPF治疗指南(2002),有毒颗粒和气体,肺脏炎症,氧化物,抗氧化物,宿主因素,抗蛋白酶,蛋白酶,修复机制,病理改变：,气道高分泌、肺结构破坏,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.2001,COPD发病机制,机体,自由基,抗氧化,有害刺激,组织损伤,Reactive Oxygen Specis,(ROS),氧化 应激,氧化应激（,Oxidative Stress),Exhaled H,2,O,2,Concentrations(,M),0,稳定,COPD,不稳定,COPD,0.5,1.25,1.5,(Am J Respir Crit Care Med 1996;154:813-816),对照,1,0.75,COPD,患者呼气中的过氧化氢（,H,2,O,2,）,0.25,p 0.05,p 0.05,提高免疫力,抗氧化,抗炎性损伤,降低细菌的附着力,增加肺泡活性物质,强力祛痰作用,抗弹性蛋白酶,澳源一号,-针对COPD发病环节,RH,RH,NAC-SH,R,NAC-SH,R,S-NAC,S-NAC,H,+,H,+,H,2,O,2,降解,(%of control),时间,（分钟）,对照组,加入,NAC,Moldeusp et al,Respiration 1986;50:31-42,直接抗氧化,澳源一号提供一个氢离子,从而中和氧自由基,间接抗氧化,GSH,-,谷氨酰半胱氨酸,谷氨酰半胱氨酸,合成酶,谷胱甘肽,合成酶,甘氨酸,谷氨酸,半胱氨酸,NAC,（澳源一号,）,已酰基,GSH合成的前体,0200,400,600,800,1000,1200,GSH(n mol/gr.lung),+NAC,GSH合成的前体,Respiration 1986;50(Suppl 1):31-42,澳源一号,唯一,被,ATS，ERS，CRA，WHO，NHLBI，GOLD,共同推荐,的常规抗氧化药物,!,澳源一号,减少急性加重病人的炎性标志物,-CRP,Zuin R et al.Clin Drug Invest 2005;99(2):241-9,澳源一号,减少,COPD,患者的急性加重,Grandjean,1,NAC,治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高,23,Poole,2,NAC,治疗组比安慰剂组降低急性加重比例高,29,Stey,3,48,.,5,接受,NAC,治疗患者未出现急性加重,31,.,2,的使用安慰剂的患者未出现急性加重,。,1.,Grandjean EM et al.Efficacy of oral long term N-acetylcysteinein chronic brochopulmonary disease:a meta-analysis of published double-blind placebo-controlled clinical trical.clin Ther2000;22:209-21,2.,Poole PJ et al.Oral mucolytic drugs for exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:systematic review.Br Med J 2001;322:1-6,3.,Stey C et al.The effect of N-acetylsteine in chronic bronchitis:A quantitative systematic review.Eur Resp J 2000;16:253-62,共收集,11,项评价,NAC,治疗慢性支气管炎患者急性加重比例的影响的临床随机对照试验。,在这些试验中共有,857,名患者接受了,NAC,治疗，有,894,名患者使用安慰剂。,-374 mL,(1032),+8 mL,(944),NAC,vs placebo:p=0.008,对于,COPD各期病人，服用澳源一号后，FRC明显降低,Eur Respir J 2001;17:329-336,BRONCUS,FRC：所有病人,-,509 mL,(1157),+254 mL,(770),NAC vs placebo:p=0.010,BRONCUS,Eur Respir J 2001;17:329-336,COPD III期的病人，服用澳源一号后，FRC降低明显,FRC:GOLD评价为III期的病人,Costs in 2002 Euro,0,400,800,1200,1000,600,200,NAC,Placebo,Other cost,159,192,Concomitantmedication,125,135,Hospitalization,571,676,855,1013,Difference,-158,每个病人一年平均直接费用,功能型残气量,NAC,治疗组显著下降(-374,ml)，,而安慰剂组无变化,(+8 ml)(p=0,008).,所以,NAC,显著地降低了过度充气,对于,III,期,COPD,患者,NAC,依然有明显的临床效果,.,NAC,组的平均,FEV,1,的减少与安慰剂组明显不同，比安慰剂组平均减少了99 ml(p=0,027).,肺活量具有同样的趋势(,VC).NAC,治疗组的平均肺活量更高,VC(199 ml,p=0,017),III,期的,COPD,患者，功能性残气量改变的更加显著。,NAC,治疗组功能残气量下降了509,ml,而安慰剂组增加了254,ml(p=0,010).,所以,NAC(Fluimucil,),显著地减少了患者的过度充气,长期给予澳源一号,600 mg/,天,证明了,降低了急性加重的频率和严重性,改善了肺功能,改善了临床症状,由于降低了急性加重降低了再次住院的风险,提高了生活质量,降低了治疗费用,澳源一号治疗,COPD,临床总结,NAC,减少了,H2O2,诱导的上皮细胞,的损害,NAC,减少了烟草诱导的各种肺组织细胞的异常,NAC,阻止了 次氯酸引起的,alpha-1,抗蛋白酶的失活,NAC,抑制了1:,-核转录因子,NF-kB,的激活，,-,IL-8,因子的表达,澳源一号在,IPF,中的应用,IPF 特发性肺纤维化,IPFI,diopathic,P,ulmonary,F,ibrosis,原因不明,以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病,肺间质,是肺的支持组织，是由结缔织构成的。而结缔组织正是诸如红斑狼疮等自身免疫疾病中体内大量免疫复合物沉积并引起损伤的组织。,气管、支气管、细支气管,的主要功能是通气，即吸入气体和呼出气体的通道。,肺泡,的生理功能则是换气，即通过肺泡排出二氧化碳和吸收氧气。,肺毛细支气管,则既有通气功能又有一定的换气功能。,肺间质,的生理作用是完成弥散功能。通过弥散，氧和二氧化碳才能在肺泡和毛细血管之间进行交换。通过肺的通气、换气和弥散三种功能的相互配合，才能完成排除体内的废气二氧化碳，从肺泡中汲取新鲜氧气，实现气体交换，帮助维持体内酸碱平衡。,肺间质纤维化,就是肺间质已经结疤或瘢痕形成，这种病变是不可逆的,。,NAC,治疗,IPF,的国际性研究,The,IFIG,ENIA,TRIAL,（,I,diopathic pulmonary,F,ibrosis,I,nternational,G,roup,E,xploring,N,AC,I,A,nnual）,氧化应激和肺纤维化,-细胞外GSH缺陷的后果,NAC,Placebo,p 0.05,80,85,90,95,100,0,12,Months,IFIGENIA,实验结果,-,主要观察项目：,VC,相对基线的改变率,NAC,Placebo,p 0.005,80,85,90,95,100,0,12,相对基线的改变率,IFIGENIA,实验结果,-,主要观察项目：,DLco,Months,IFIGENIA,实验,-结论,IFIGENIA,是第一个使用强的松和硫唑嘌呤作为基础治疗，同时加用抗氧化剂富露施治疗,IPF,病人的多中心临床实验。,采用科学委员会对,UIP,的诊断标准的作为本研究设计，保证了入选病例为真正的,UIP,人群。,使用,NAC,（澳源一号）,600mg,，,3,次,/,日，可以,明显降低,IPF,病人,VC,（,9%,）和,DLco,（,24%,）下降速度。,病死率大约为,10,，,NAC,治疗组和安慰剂对照组没有明显的差别。,祛痰：,600mg,Qd,COPD：,600mg,Bid,IPF：,600mg,Tid,澳源一号的应用剂量,澳源一号,应用说明,本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效果发挥,温开水（,40度）溶解后服用,颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激,剂型,&包装,产品,剂型,规格,单价,包装,F100,颗粒剂,甜橙口味,100mg/袋,1719元,10袋/盒,*104,F200,颗粒剂,甜橙口味,200mg/袋,2729元,10袋/盒,*80,F600,泡腾片,无糖剂型,600mg/片,2729元,4片/盒,*320,澳源一号应用领域,目前：以呼吸系统为主,多痰、咳嗽、感冒,急,/,慢性支气管炎,支气管扩张,肺气肿、,COPD,IPF,ARDS,中耳炎、鼻窦炎,未来：多器官系统,化学预防：解毒,抗病毒：肝炎,肿瘤：肺癌、结肠癌,心脏：冠心病,神经系统,胰腺炎,。,澳源一号的剂型优势,药剂学周建平 2004版,澳源一号的剂型优势,药剂学周建平 2004版,中国药典2002版二部,下列情况,不宜,制成胶囊剂：,药物的水溶液或稀乙醇溶液，它们可使胶囊壁溶化,易溶性药物或刺激性药物,它们在胃中极易溶解，溶解后局部浓度过高而刺激胃粘膜,风化性药物，可使囊壁软化,吸湿性药物,，可使囊壁干燥而变脆,乙酰半胱氨酸,为白色结晶性粉末；有类似蒜的臭气，味酸；有吸湿性；,在水或乙醇中易溶,谢谢大家！,