医学常见化疗药物的使用顺序及机理PPT.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,常见化疗药物的使用顺序及机理,化疗药物的类别,按药物的化学结构和来源,按作用机制,按药物的化学结构和来源,烷化剂,抗代谢药,抗生素,植物药,杂类,激素及内分泌药物,按作用机制,干扰核酸生物合成,直接影响DNA结构与功能,干扰转录过程和阻止RNA合成,干扰蛋白质合成与功能,影响激素平衡,干扰核酸生物合成,即抗代谢药：化学结构与核酸代谢的必需物质相似，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞分裂和增殖。,代表药物：MTX,氨甲蝶呤,，5-Fu，Ara-C,阿糖胞嘧啶,直接影响DNA结构与功能,结构中的活性基团与DNA分子形成交叉联结，直接破坏其结构和功能。,代表药物：CTX,环磷,，DDP,顺铂,，MMC,丝裂霉素,干扰转录过程和阻止RNA合成,嵌入到DNA双链碱基之间，与DNA结合成复合体，阻止RNA的转录,代表药物：ADM,多柔比星,干扰蛋白质合成与功能,抑制细胞中重要蛋白质（如微管蛋白，拓扑酶等）的结构和功能，阻止细胞分裂和增殖,代表药：VCR,长春新碱,，VP-16,足叶乙苷,，HCPT,羟喜树碱,，Taxol,紫杉醇,影响激素平衡,应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长,代表药：PDN,泼尼松,，TAM,他莫昔芬,周期非特异性药物,作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。,作用强而快，浓度依赖性,如：烷化剂，抗生素，铂类,周期特异性药物,主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞,作用弱而慢，时间依赖性,如：植物药，抗代谢药,联合化疗的应用基础,生长快的肿瘤：处于增殖期的细胞较多,先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞,如：绒癌，白血病,联合化疗的应用基础,生长慢的肿瘤：处于增殖期的细胞较少，G,0,期细胞较多。,先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及,部分G,0,期细胞，驱动G,0,期细胞进入增殖周,期，再用周期特异性药物杀灭,如：多种实体瘤,联合化疗的应用基础,同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相，再用作用于相应时相的药物大量杀灭,。,常用,化疗药物给药顺序,1.先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。,2.先长春新碱，后环磷酰胺：1.VCR使细胞停滞在M期，约68h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用VCR，68h后再用CTX临床应用。,3.先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。,4.先长春新碱，后甲氨蝶呤：1.VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用CTX可明显增效。2.VCR减低MTX从细胞外流。,5.先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药,6.先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。,7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。,8.先卡铂，后吉西他滨：CBP后4h后用GEM疗效更好,9.先顺铂，后长春瑞滨：其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。,10.先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。,11.先顺铂，后异环磷酰胺：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。,12.先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。,13.先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应.CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16。,14.先依托泊苷，后顺铂：VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。,15.先紫杉醇，后铂剂：1.当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。2.顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,部分机理,顺铂：1.与DNA分子形成交叉联结，直接,破坏其结构和功能,。,2.分布半衰期2549min,消除半衰期5873h,。,5-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制剂，干扰核酸合成,2.在肝脏代谢，半衰期0.5h,联用顺序：,先顺铂静滴（周期非特异性）,再5-Fu维持（周期特异性）,临床应用：PF方案,MMC：1.直接破坏DNA结构和功能，类似烷,化剂,2.血浆半衰期17min,3.经肝脏代谢,联用顺序：,先用MMC（周期非特异性）,再用5-Fu（周期特异性）,临床应用：FAM方案,CTX：1.烷化剂，直接破坏DNA结构和功能,2.血浆半衰期46.5h,3.经肾脏排泄,MTX：1.叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸,还原酶,2.血浆消失曲线呈三相，半衰期分别,为0.75，3.5及2.7小时,3.以原形随尿排泄,联用顺序：,先用CTX（周期非特异性）,9天后用MTX（周期特异性）,FH2,FH,4,+dUMP,MTX与5-Fu（一）,DHFR,dTMP,TS,MTX,5-Fu,联用顺序：序贯抑制,先用MTX，,6h后再用5-Fu,临床应用：CMF方案,VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影响纺锤体形成,2.分布半衰期5min，消除半衰期50,155min，末梢消除半衰期85h,3.随胆汁排泻,联用顺序：VCR减低MTX从细胞外流,先用VCR,再用MTX,VCR使细胞停滞在M期，约68h后同步进入 G,1,期,CTX对G,1,期细胞杀伤作用最强,联用顺序：,先用VCR，,68h后再用CTX,临床应用：CHOP方案，CVAD方案,紫杉醇：1.特异性结合微管蛋白使之稳定，,干扰微管网的正常重组,2.主要在肝脏代谢，随胆汁排泄,联用顺序：顺铂对细胞色素P450酶有调节作,用，使紫杉醇的清除率降低30%,先用紫杉醇,再用顺铂,临床应用：TP方案,ADM：1.嵌入到DNA相邻碱基对之间，阻碍,DNA及RNA的合成,2.三相半衰期0.5，3及40小时 3.主要在肝脏代谢,联用顺序：紫杉醇与ADM通过共同途径代,谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇之,后用ADM会增加其心脏毒性,先ADM,再紫杉醇,临床应用：AT方案,联用顺序：,先用CF,再用5-Fu,Thank You!,