大剂量替加环素治疗MDR菌重症感染患者的临床诊治策略初稿ppt.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,大剂量替加环素治疗MDR菌重症感染患者的临床诊治策略初稿,指南建议提高抗生素剂量以提高临床疗效,2003,年,IDSA,指南推荐应用呼吸喹诺酮类治疗,CAP,，但并未明确剂量,IDSA,指南为何提高抗生素的应用剂量？,2007,年,IDSA,指南仍推荐呼吸喹诺酮类治疗,CAP,，但将左氧氟沙星的剂量,提高到,750mg,1.Mandell LA et al.,Clin Infect Dis.2003;37(11):1405-33.,2.Mandell LA et al.Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72.,大剂量应用抗生素的原因分析,抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合,PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,、,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,临床耐药形式严峻，全球,MDR,菌检呈现逐年增加趋势,检出率,(%),时间,(,年,),随着广谱抗菌药物的大量使用，,MDR,*菌 引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势,检出率,(%),N=921,例,我国由,MDR,*菌感染检出率同样呈逐年上升趋势,1.Jaggi et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012,1:23.,2.,殷红莲等,.,检验医学与临床,.2012;9(19):2422-2423,2425.,时间,(,年,),*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌,MDR,菌常见感染部位的分布,一项回顾性研究，对某院,2009,年,1,月,-2011,年,10,月,ICU,多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨,ICU,多重耐药菌多重感染状况，共发生,83,例多重耐药菌多重感染,百分比,(%),姚源等,.,中华现代护理杂志,.2012;18(24):2892-2894.,MDR,菌感染部位以,呼吸道,最常见，其次为泌尿道、切口和血液,不同类型肺炎的,MDR,菌检出率高,相关呼吸道感染阳性培养,(N=349),的结果 中,MDR,检出率,P,0.001,P,0.001,A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对,2007,年,8,月至,2011,年,12,月，对纳入,758,例因肺炎病情严重后入住,ICU,的患者，进行相关,MDR,菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR,菌的检出率,(%),CAP,：社区获得性肺炎；,NP,：院内感染肺炎；,HAP,：医院获得性肺炎；,VAP,：呼吸机相关性肺炎；,HCAP,：医疗保健相关性肺炎,MDR,菌的菌种分布,一项对某院,ICU,中,MDR,菌感染患者的回顾性分析显示，,MDR,菌种主要为,MRSA,、鲍曼不动杆菌、,ESBLs,阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌,等,其中，,多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率,分别为,21.0,，,35.8,和,46.4,，呈,上升,趋势,一项回顾性研究，对某院,2009,年,1,月,-2011,年,10,月ICU,多重耐药菌感染资料进行收集汇总分析，探讨,ICU,多重耐药菌多重感染状况，共发生,83,例多重耐药菌多重感染,姚源等,.,中华现代护理杂志,.2012;18(24):2892-2894.,我国,常见,MDR菌,的检出率,高,2005,年,-201,0,年,CHINET,耐药监测显示：我国,常见,MDR,菌如,MRSA,、产,ESBL,肠杆菌等,的检出率高,检出率,(,%,),2005-2010,年,CHINET,耐药监测,抗生素对,MDR,菌,(MRSA),的,MIC,值增加,2010-2012,年间，某院自痰标本分离的,MRSA,对万古霉素的,MIC,值在,0.5g/mL,的,M,比例有所下降，,MIC,值在,1g/mL,和,2g/mL,的比例有所增加，,MRSA,对万古霉素的,MIC,值呈增高趋势,MRAS,所占的百分比,(%),万古霉素,MIC,值：,收集某院,2010-2012,年临床分离的,MRSA,菌株，测定,MRSA,万古霉素,MIC,值；并按不同标本来源，对菌株万古霉素,MIC,值进行分析，评估是否存在万古霉素,MIC,的改变,彭俊等,.,中国感染控制杂志,.2013;12(5):344-350.,抗生素对,MDR,菌,(,产,ESBL,大肠埃希菌,),的,MIC,值增加,MIC,90,(g/mL),20.8%,49.3%,51.0%,44.1%,51.954.0%,59.7%,64.9%,产,ESBL,大肠埃希菌的比例,Yang Q,et al.Int J Antimicrob Agents.2010 Dec;36(6):507-12.,SMART,耐药检测显示：头孢他啶、阿米卡星等对,大肠埃希菌,(,大部分为产,ESBL,株,),的,MIC,值呈逐年增加趋势,MIC,值增高，增加治疗失败风险,倾向低,MIC,值,倾向高,MIC,值,治疗失败风险比,Falagas ME,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Aug;56(8):4214-22.,一项对,13,项研究共,1469,例,G,-,菌感染患者进行的,Meta,分析显示，当,G,-,菌,MIC,值较高时，增加治疗失败风险,(,尤其是非发酵,G,-,菌感染，,RR,：,5.54;95%CI,，,2.72-11.27),碳青霉烯,(,亚胺培南、美罗培南,),对肠杆菌科细菌,MIC,增高，死亡率显著增加，也是导致患者死亡的重要危险因素,Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(5),：,18681873.,MIC,值增高，增加患者死亡率和死亡风险,OR(95%CI):3.69(1.18-11.57),P=0.02,患者比例,(%),碳青霉烯类,MIC,值,HR,95%CI:108-7.41,P=0.035,95%CI:1.26-6.39,P=0.012,95%CI:0.44-25.05,P=0.242,一项前瞻性观察性研究，观察血行感染中肺炎克雷伯菌产,VIM,株对临床结果的影响，研究共纳入,162,例患者,MIC,值升高，增加全因死亡风险,Meta,分析显示：,G-,菌感染患者，,MIC,值升高，将增加全因死亡风险,，尤其是在非发酵,G-,菌感染患者中死亡率更高,(RR:2.39;95%CI:1.19-4.81),倾向低,MIC,值,倾向高,MIC,值,全因死亡风险比,Falagas ME,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Aug;56(8):4214-22.,微生物预期相应率,(%),MIC,值增高，影响抗生素对致病菌的清除效果,抗生素,(,替加环素,),对致病菌,(,葡萄球菌和链球菌,),的,MIC,值,0.25mg/L,时，致病菌的预期相应率达,94%,以上，,MIC,值越高，致病菌的响应情况越差,MIC(mg/L),一项群体药代动力学研究，以确定替加环素对葡萄球菌和链球菌的药物敏感性折点，共纳入,9999,例患者,Ambrose PG,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;63 155159.,大剂量应用抗生素的原因分析抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合,PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,、,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,重症患者的,PK/PD,特征发生变化，需加大剂量,以达到足够的负荷剂量,抗菌药物的负荷剂量,(loading dose,，,LD)=V(,分布容积,)Cp(,血药浓度,),，重症患者的,V,和,Cp,均受到影响,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 2:ii25ii31,脓毒血症患者中，,亲水性药物,的,V,将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变，将导致,V,值预估值更大，因此,需要更大的,LD,亲脂性药物,对脂肪组织更具亲和力，因此肥胖患者应用亲脂性药物时，可能需要,比预期值更高剂量,的来实现目标血药浓度,重症患者分布容积,V,的变化,各类抗生素的,MIC,值差异巨大，对重症患者进行初始治疗时致病菌及耐药性未明确：,对于浓度依赖型抗生素，初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果,(,氨基糖苷类初始大剂量应用能降低死亡率,),对于时间依赖型抗生素，初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性,重症患者所需血药浓度,C,p,因此，初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利,临床研究表明治疗重症患者，提高给药剂量疗效更佳,左氧氟沙星,大剂量,治疗,ICU,中,HAP,患者，,细菌清除率高于常规剂量组，且显效时间和疗程短于后者，治愈速度更快,P,0.05,细菌清除率,(%),时间,(,天,),P,0.01,P,0.05,一项对,2007,年,9,月,-2008,年,12,月入住某院,ICU,符合,HAP,诊断的,84,例患者进行的研究，评价高剂量左氧氟沙星在,ICU,治疗,HAP,的疗效与安全性，高剂量组共,50,例给予左氧氟沙星注射液,500mg,静脉滴注，,1,次,/16 h,；常规剂量组给予左氧氟沙星注射液,500mg,静脉滴注，,1,次,/24 h,，观察两组疗效及不良反应,尹辛大等,.,中国感染控制杂志,.2010;9(1):28-30.,替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的,G,-,、,G,+,及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除,MDR,菌,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5)1613.,为何可应用大剂量替加环素治疗,MDR,菌,/,重症感染患者？,大剂量应用抗生素的原因分析,抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,、,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素,100mg,与,75mg,相比，血药浓度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Feb;56(2):1065-72.,2008,年,12,月,-2011,年,6,月间进行的一项全球性、临床,2,期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南,/,西司他丁治疗,HAP,患者的疗效和安全性，研究最终共纳入,105,例患者。替加环素给药方案：首剂,150mg,，然后,75mg,，,q12h,或首剂,200mg,，然后,100mg,，,q12h,时间,(h),替加环素血药浓度,(ng/ml),替加环素的剂量与,C,max,和,AUC,呈线性关系,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(1):220-9.,替加环素单剂剂量,(mg,）,替加环素单剂剂量,(mg,）,一项在健康受试者中进行的临床,I,期随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在,12.5-300mg,之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,随着替加环素单剂剂量的增加，,Cmax,及,AUC,也随之增加，呈线性关系,替加环素剂量提高，,PTA,*也随之升高,治疗,cSSSI,*患者：,MIC=0.5mg/L,，,50mg,，,q12h,给药和,100mg,，,q12h,给药的,PTA,值分别为,0%,和,67.98%,*,PTA,：目标达成率；,cSSSI,：复杂性皮肤感染；,cIAI,：复杂性腹腔感染,cSSSI,患者,cIAI,患者,治疗,cIAI,*患者：,MIC=1mg/L,，,50mg,，,q12h,给药和,100mg,，,q12h,给药的,PTA,值分别为,12.93%,和,96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量,PK/PD,特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis.2013 Oct 24.pii:S1201-9712(13)00300-7.,大剂量应用抗生素的原因分析,抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合,PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,、,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,国外研究显示，,2004-2012,年间，,MRSA,对替加环素的敏感率达,99.82%,替加环素对,MRSA,保持高敏感性,n=12,n=595,n=11746,MRSA,对替加环素的敏感率,(%),一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学,/,药效学进行调查分析,Stein GE,Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis.2013 Apr;75(4):331-6.,替加环素对,鲍曼不动杆菌,保持高敏感性,鲍曼不动杆菌对替加环素敏感率高，,2005-2009,期间始终,96%,SENTRY,研究于,2005-2009,年期间于北美洲、欧洲、拉丁美洲和亚太地区共收集,5127,株不动杆菌株，采用肉汤稀释法进行其对抗生素的敏感性研究，敏感率折点使用,CLSI,标准，替加环素折点使用,FDA,标准,Mendes RE,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Nov;68(3):307-311.,敏感率,(%),(,年,),替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性,依据美国,FDA,的,MIC,判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达,96%,以上,Chen YH et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(3):1452-7,*PRSP:,耐青霉素肺炎链球菌,替加环素的抗菌活性,(%),2006-2010,年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集,7793,株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测,替加环素对,VRE,*具有高敏感性,VRE,对替加环素的敏感率为,100%,来自,2004,年,TEST,耐药监测，对,11,个国家,40,个研究中心的,4659,株革兰阴性菌监测耐药情况,Hoban DJ et al.DiagnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227,*VRE,：耐万古霉素肠球菌；,对替加环素的敏感率,(%),替加环素对其他类型的金黄色葡萄球菌耐药株同样具有较高敏感性,n=2679,n=2,n=329,对替加环素敏感率,(%),对苯唑西林耐药、万古霉素耐药、四环素耐药的金黄色葡萄球菌，对替加环素的敏感率在,98%,以上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Clin Ther.2006 Aug;28(8):1079-106.,替加环素对其他类型的肠杆菌属耐药株同样具有较高敏感性,n=38,n=1843,n=354,对替加环素敏感率,(%),对氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、四环素耐药的肠杆菌属细菌，对替加环素的敏感率在,88%,以,上,一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Clin Ther.2006 Aug;28(8):1079-106.,产头孢菌素酶,-,内酰胺酶菌株,n=83,n=107,碳青霉烯类,耐药株,氨基糖苷类类,耐药株,氟喹诺酮类,耐药株,四环素类,耐药株,大剂量应用抗生素的原因分析,抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合,PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,大剂量替加环素有效清除,MDR,菌,替加环素初始剂量,血药浓度,(g/ml),尿药浓度,(g/ml),100mg,a,，,iv,1.5,0.3,200mg,b,，,iv,3.0,0.6,400mg,c,，,iv,6.0,1.2,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5):1613.,a,维持剂量，,50mg,，,iv,，,q12h,b,维持剂量，,100mg,，,iv,，,q12h,c维持剂量，,200mg,，,iv,，,q12h,应用替加环素,200mg(iv),，随后,100mg(iv),，,q24h,，应可以清除大多数,MDR KP/AB,*菌,然而,MDR KP/AB,菌的,MIC,值相对较高，需应用替加环素,400mg(iv),，随后,200mg(iv),，,q24h,才能持续有效,*KP/AB,：肺炎克雷伯菌,/,鲍曼不动杆菌,大剂量替加环素,具有与大剂量多西环素类似的,浓度依赖型,药代动力学特点,对,MDR,需氧,G,-,菌引起的菌血症，,大剂量替加环素可优化浓度依赖型杀菌效果,对于尿路感染，,大剂量替加环素尿药浓度高,(,见下表,),大剂量替加环素是当其他药物对,MDR KP/AB,，尿路感染,/,尿脓毒症无效时的一种有效治疗手段,百分比,(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，,大剂量,替加环素的细菌清除率,(,主要为,MDR,鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌,),和临床治愈率,高于,常规剂量,2009,年,6,月,-2012,年,5,月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗,ICU,重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入,100,例重症感染患者。,MDR,鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,Crit Care.2013;17 Suppl 2P1-545.,治疗,HAP,患者，大剂量替加环素临床疗效优于,亚胺培南,/西司他丁,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Feb;56(2):1065-72.,治愈率,(%),注：,CE,人群：临床评价人群；,c-mITT,人群：意向治疗人群；,ME,人群：微生物学疗效评价人群,n=23,n=20,n=24,n=36,n=35,n=34,n=13,n=10,n=15,2008,年,12,月,-2011,年,6,月间进行的一项全球性、临床,2,期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南,/,西司他丁治疗,HAP,患者的疗效和安全性，研究最终共纳入,105,例患者。替加环素给药方案：首剂,150mg,，然后,75mg,，,q12h,或首剂,200mg,，然后,100mg,，,q12h,替加环素大剂量应用治疗,HAP,患者，临床治愈率高于亚胺培南,/,西司他丁，且,100mg,组优于,75mg,组,治疗,cSSSI,患者，替加环素剂量加大对治疗有益,n=46,n=45,n=55,n=54,随访时临床结果,百分比,(%),Postier RG,Clin Ther.2004 May;26(5):704-14.,一项多中心、随机、开放性研究，比较应用,2,种不同剂量的替加环素治疗,cSSSI,住院患者的临床疗效和安全性，研究共纳入,160,例患者,治疗,cSSSI,住院患者，替加环素,50mg组的细菌清除率及临床治愈率均优于,25mg,组，加大剂量对治疗有益,大剂量应用抗生素的原因分析,抗生素对,MDR,菌的,MIC,增加，患者临床治疗结果差,大剂量抗生素符合,PK/PD,达标要求，增加临床疗效,替加环素大剂量应用的优势,大剂量替加环素的,PK/PD,特点：剂量增加，血药浓度、,AUC,、,PTA,增加,替加环素对多种,MDR,菌保持良好的抗菌活性,替加环素大剂量治疗,MDR,菌,/,重症感染临床疗效良好,替加环素治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,目录,重症患者应用大剂量抗生素，需重点考虑安全性,有学者建议初始应用大剂量抗生素治疗危重患者，但同时需考虑,某些抗生素的剂量提高带来的不良反应风险,例如大剂量青霉素可能引发癫痫并具有中枢神经系统毒性，尤其是对肾衰竭患者快速给药时更易发生,McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 2:ii25ii31,常规剂量的替加环素不良反应发生情况,1383,例患者接受至少,1,剂替加环素,(100mg,，,iv,，而后,50mg,，,iv,，,q12h),治疗后，发生率,5%,的不良反应主要为胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等,局部注射反应,发生率,(%),一项综述性研究，总结替加环素的体外和体内药理学和药代动力学特性，及其临床疗效和耐受性,Doan TL,et al.Clin Ther.2006 Aug;28(8):1079-106.,替加环素大剂量治疗,MDR,菌感染具有良好的安全性,Cunha BA.J Clin Microbiol.2009 May;47(5):1613.,应用,常规剂量,时，若替加环素给药速度太快或量不足，可能发生,恶心、呕吐,应用,大剂量,替加环素：,初始一次性应用,200mg(iv),，随后,100mg(iv),，,q12h,成功治疗了数例,MDR KP/AB,*感染患者，,未发生任何副作用,初始剂量,200mg(iv),，,400ml,给药，随后,200mg(iv),，,q12h,，,200ml,给药，,未发生恶心、呕吐,治疗,MDR KP/AB,引起的尿路感染,/,尿脓毒症，初始一次性应用,400mg(iv),，,500ml,给药，随后,200mg(i.v.),，,q12h,，,300ml,给药，,未发生恶心、呕吐,*KP/AB,：肺炎克雷伯菌,/,鲍曼不动杆菌,替加环素与其他药物间相互作用少,权威杂志,Clin Infect Dis,曾刊登一篇有关替加环素的文章明确指出：替加环素不是细胞色素,P450,酶的诱导剂，也不干扰常见的细胞色素,P450,酶。,由此可见，海正力星,与其他药物间相互作用很少,Stein GE et al.Clinical Infectious Diseases.2006;43,(,4,),:518-24,替加环素肝肾双通道代谢,重症感染患者常合并肝、肾、心功能不全等，用药时需考虑药物对肝、肾功能的影响及药物输注的补液量,部分患者还可能接受透析治疗，用药时需考虑透析对药物代谢的影响，从而调整给药剂量,替加环素肝肾双通道代谢,，用于肾功能不全及血液透析患者，无需调整给药剂量；单次最低补液量,50ml,即可,1.,替加环素,说明书,2.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,排泄,肝肾双通道排泄途径,，约,有,59%,通过胆汁,/,粪便排泄消除,，,33%,经尿液排泄,总剂量的,22%,以替加环素原型经尿液排泄,代谢产物没有任何活性,胆汁,/,粪便,尿,其他,替加环素组织分布广泛，肺部,组织穿透力强,替加环素说明书,*受试者手术前接受单剂,100mg,替加环素静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估,*健康志愿者接受替加环素首剂,100mg,静脉滴注，随后每,12,小时接受,50mg,替加环素静脉滴注,首剂给予替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为,71%-89%,。海正力星,的稳态分布容积平均为,500-700L(7-9L/kg),，提示,替加环素组织分布广泛，其分部超过其血浆容积,替加环素可广泛分布到全身各组织，其在肺组织中浓度是血清浓度的,3.7,倍,肺组织*穿透率,3.7,倍,肺泡细胞*穿透率,78,倍,替加环素在组织和体液中的分布高于血清浓度,组织或体液,局部,AUC,0-24,(mgh/L,或,mgh/kg),血清,AUC,0-24,(mgh/L),AUC,0-24,比值,(,部位：血清）,胆汁,2815/1787,5.24/4.86,537/368,胆囊,119.99/65.96,5.24/4.86,23/14,结肠,17.30/9.83,6.58/5.46,2.6/1.8,肺部,9.19/8.02,4.48/3.99,2.0/2.0,骨,2.05/1.26,4.95/4.49,0.41/0.28,关节液,1.68/1.58,5.35/4.86,0.31/0.32,脑脊液,0.460/0.426,4.18/3.59,0.11/0.12,静脉注射单剂替加环素,100mg,后，替加环素在,胆汁、胆囊、结肠和肺部,中的组织,/,体液浓度，高于血清浓度,一项开放性、单中心药代动力学研究，观察替加环素在组织中的分布浓度等，研究共纳入,104,例成人受试者,Rodvold KA,et al.J Antimicrob Chemother.2006 Dec;58(6):1221-9.,大剂量应用抗生素的其他优势,专家指出：大剂量、短疗程应用抗生素除了提高临床疗效外，还具有经济学优势,中国医师协会急诊医师分会,.,中国急救医学杂志,.2011;31(10):865-871.,小结,大剂量应用抗生素的原因：,细菌耐药增加，,MIC,值增加,，增加死亡率，影响细菌清除,重症患者的,PK/PD,特征发生变化，需,加大剂量以达到足够的负荷剂量,临床研究证实治疗重症患者，应用大剂量抗生素增加临床疗效,替加环素大剂量的应用优势：,PK/PD,特点：,替加环素的血药浓度、,Cmax,、,AUC,和,PTA,随剂量增加而增加,抗,MDR,菌活性：,替加环素对常见,MDR,菌如,MRSA,、鲍曼不动杆菌、产,ESBL,肠杆菌等保持高度敏感性,临床疗效：,替加环素大剂量治疗重症患者、,HAP,患者，临床疗效优于常规剂量或亚胺培南,/,西司他丁,重症患者的,PK/PD,特征发生变化，需,加大剂量以达到足够的负荷剂量,组织分布及浓度：,替加环素组织分布广泛，组织浓度高于血清浓度,谢谢！,