医学课件痛风的药物治疗.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,了解痛风,随着居民生活水平的不断提高和生活方式的变化,痛风的发病率逐年升高。除此之外，痛风的发生还与遗传和环境因素密切相关,痛风的药物治疗,高尿酸血症和痛风的定义,痛风的发病机制,痛风的诊断及临床表现,目 录,1,2,3,4,5,痛风的流行病学特点,一、高尿酸血症和痛风的定义,高尿酸血症（,Hyperuricemia,，,HUA,）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平,男性高于,420mmol,/L,女性高于,360mmol,/L,即称为高尿酸血症,(,Hyeruricemia,),这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,高尿酸血症的定义,2,6,8-,嘌呤三酮,(2,6,8-Trioxopurine),痛风的定义,痛风,(gout),是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。,临床特征为：,高尿酸血症,及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎,常伴尿酸性尿路结石、尿酸盐肾病,严重者见关节畸形及功能障碍、肾功能不全,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础,高尿酸血症是痛风重要的临床表现,痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,高尿酸血症,VS,痛风,所以，我们了解到,二、痛风的流行病学特点,流行病学特点,1.,患病率,随着社会的发展，饮食结构的改变，,痛风的发病率呈现出不断增加的趋势,。,2.,年龄与性别,调查表明，痛风是一种以,男性,患病为主的疾病。有关研究认为，平均发病年龄男性为,46.89,周岁,(14-83,周岁，血尿酸,420,umol,/L),，女性为,45.05,周岁,(21,80,周岁，血尿酸,360,umol,/L),。,3.,家族与遗传,临床研究发现，原发性痛风有明显的,家族聚集性,，但是所占比例不同,。,4.,肥胖与饮酒,相关的流行病学调查显示，,痛风组,BMI,、腰臀比、收缩压、舒张压、,TG,、,TC,、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇均明显,高于,正常组,。营养与健康调查表明，痛风患病率较高的人群的饮酒量明显高于一般人群，,饮酒是其重要危险因素,。,(1)Qiu L,Cheng XQ,Wu J,et al.Prevalence of hyperuricemia and its related risk factors in healthy adults from Northern and Northeastern Chinese provinces.C Public Health,2013,13:664.,(2)Zhu Y,Pandya BJ,Choi HK.Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population:NHANES 2007-2008.Am J Med,2012,125:679-687.,流行病学特点,5.,高海拔与痛风,长期生活在,高海拔地区的人群,，容易伴发红细胞增多症、蛋白尿及高尿酸血症。有研究显示，在高原缺氧地区，痛风的患病率比较高，这是因为高山缺氧使红细胞增多，导致内源性嘌呤产生过多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在组织中沉积。这表明,地理环境确实可以影响痛风的发病率,。,6.,种族与地域,高尿酸血症与痛风的患病率,因种族和地域的不同而存在差异,。虽然痛风可见于世界各地，但是黑种人患病率高于白种人；亚洲的日本和中国台湾省患病率上升较快，欧美地区的高尿酸血症患病率为,2%,18%,。,南方和沿海经济发达地区高尿酸血症和痛风的发病率较高,，可能与其生活水平高，经常食用海产品和高蛋白食品较多有关。这些均充分说明痛风的发生与地域环境有着极大的关联。,(1)Luk AJ,Simkin PA.Epidemiology of hyperuricemia and gout.Am J Manag Care,2005,11(15 Suppl):S435-442.,(2),杜蕙,陈顺乐,王元,等,.,上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查,.,中华风湿病学杂志,1998,2:75-78.,三、痛风的发病机制,尿酸生成过程,尿酸的排泄,外源性尿酸,肾脏排泄,600mg/,日,内源性尿酸,80%,20%,每天产生,750mg,尿酸池,(1200mg),肠内分解,200mg/,日,进入尿酸池,（每天排泄约,5001000mg),2/3,1/3,肾脏对尿酸的排泄,排出减少,合成增加,混合,排出减少占,90,成年人的,高尿酸血症,血尿酸水平升高的原因,嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和,(,或,),嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。,痛风的发病机制,1.,尿酸的生成,（占,10%,）,HGPRT,酶,:,HPRT,基因突变,HPRT,酶活性降低鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变,终产物尿酸,升高,PRS,酶,:PRS,活性过高时,X,染色体显性遗传病,PRPP,和嘌呤核苷酸生成过多产生过多的次黄嘌呤核苷酸,(,间接,),导致尿酸,升高,葡萄糖,6-,磷酸酶,缺乏,黄嘌呤氧化酶,活性增加，加速尿酸的生成,HGPRT,酶：次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；,PRS,酶：,5-,磷酸,-1-,焦磷酸,(PRPP),合成酶,尿酸排泄减少，该病因约占原发性高尿酸血症和痛风的,90%,以上。尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关，具体的分子机制目前仍不清楚。,痛风的发病机制,2.,尿酸的排泄,（占,90%,）,HUAT,hURAT1,hOAT1,hOAT3,HUAT,是一个至少有,2,个跨膜区、氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞中起重要的,转运尿酸盐,的作用，主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔,。,hURAT1,能够介导尿酸盐转运，并且位于近曲肾小管的管腔侧，推测,hURAT1,可能是从管腔吸收尿酸盐进入细胞的通道，与,尿酸盐重吸收,关系密切,。,hOAT3,可能参与肾脏尿酸盐的转运，但是目前还不清楚其具体作用机制。因其位于肾小管的基膜，推测,可能参与管周细胞摄取尿酸盐,，从而有利于尿酸盐的分泌，或与,尿酸盐的重吸收,相关。,*HUAT:,人尿酸盐转运体,hURAT1:,人尿酸盐转运蛋白,1;hOAT1:,人有机阴离子转运体,;hOAT3:,人有机离子转运体,hOAT1,主要表达于肾脏，含,12,个跨膜区。,hOAT1,在,管周间隙摄取尿酸盐人肾小管上皮细胞中起重要作用,。,四、痛风的诊断及临床表现,表一,1977,年,ACR,急性痛风关节炎分类标准,痛风的诊断,1.,急性痛风性关节炎,：是痛风的主要临床表现，常为首发症状。目前多采用,1977,年美国风湿病学学会,(ACR),的分类标准,(,表一,),或,1985,年,Holmes,标准,(,表二,),进行诊断。,表二,1985,年,Holmes,标准,痛风的诊断,具备下列一条者：,1.,滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象,2.,关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶,3.,有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者,虽然两个标准中都强调了找到尿酸盐结晶为痛风的诊断金标准，但在临床实践中,，,受到穿刺检查手段的局限和患者依从性的影响，医生往往更主要的是根据患者临床表现，并与风湿热、丹毒、蜂窝织炎、化脓性关节炎、创伤性关节炎、假性痛风等相鉴别后给予临床诊断。,痛风的诊断,2.,间歇期痛风,：,此期为反复急性发作之间的缓解状态，通常无明显关节症状，因此间歇期的诊断,有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症,。,3.,慢性期痛风,：,皮下痛风石多于首次发作,10,年以上,出现，是慢性期标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的,x,线检查及在痛风石抽吸物中发现,MSU,晶体，可以确诊。,4.,肾脏病变,：,慢性尿酸盐肾病,可有夜尿增多，出现尿比重和渗透压降低、轻度红白细胞尿及管型、轻度蛋自尿等，甚至肾功能不全,。此时应与肾脏疾病引起的继发性痛风相鉴别。,急性关节炎期,无症状高尿酸,血症期,痛风石与慢性关节炎期,肾脏病变,无症状高尿酸血症，抽血化验可发现,血尿酸浓度增高,，但未出现关节炎、高尿酸石或肾结石等临床症状。,午夜或清晨突然起病,，数小时内出现受累关节的,红、肿、热、痛,及,功能障碍,等。,单侧拇趾及第,1,跖趾关节,最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。,可伴有发热、头痛、白细胞升高等症状。,长期尿酸盐结晶在关节附近的肌腱、腱鞘及皮肤结缔组织中过多沉积，导致单核细胞、上皮细胞及巨噬细胞浸润形成黄白色大小不一的,异物结节即,“痛风石”,。,常见于,耳廓、跖趾、指间、和掌指关节,，多为关节远端，,多关节受累。,尿酸盐肾病,：表现为肾小管浓缩功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水肿、高血压，晚期为肾功能不全等。,尿酸性尿路结石,：尿酸结石呈泥沙样，较小者可随尿排出，常无症状；较大者可有肾绞痛、血尿、尿路感染、肾盂肾炎、肾盂积水。,按照痛风的自然病程可分为：,痛风临床表现,五、痛风的药物治疗,HUA,的治疗是痛风预防和治疗的关键部分,痛风的治疗策略,高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会,确诊痛风后血尿酸的控制目标要低于诊断标准，即均要长期控制至,360mol,L,，以维持在尿酸单钠的饱和点之下，而且有证据显示血尿酸,300mol,L,将防止痛风反复发作。因此建议，只要痛风诊断确立，待急性症状缓解（,2,周）后开始降尿酸治疗：也可在急性期抗炎治疗的基础上立即开始降尿酸治疗，维持血尿酸在目标范围内。,痛风的治疗策略,高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，中华医学会内分泌学分会,抑制炎症反应药,抑制尿酸合成药,促进尿酸排泄药,抗痛风药分类,痛风的药物治疗,（一）抑制炎症反应药,作用特点,：,是治疗急性痛风性关节炎的特效药物，多数患者用药,18,24h,后疼痛有所缓解。,作用机制,可能是,：,(1),抑制局部组织的中性粒细胞、单核细胞释放,LTB4,、,IL-1,等炎症因子,(2),抑制炎症细胞的变形和趋化（抑制微管），缓解炎症反应,用法用量,：,口服给药,0.5mg,/h,或,1mg,/h,，直至出现下列,3,个停药指标之一,(1),疼痛、炎症明显缓解；,(2),出现恶心、呕吐、腹泻等；,(3)24,小时总量达,6mg,。,注意事项,：,主要是严重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。,1秋水仙碱,痛风的药物治疗,（一）抑制炎症反应药,作用特点,：,各种,NSAIDs,均可有效缓解急性痛风症状。,作用机制,：,抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶活性，进而抑制前列腺素的合成 而达到消炎镇痛的作用。,用法用量,：,双氯芬酸：,50mg,，每天,2,次,75,150mg,/d,。,布洛芬：,0.3g,，每日,2,次。,美洛昔康：,7.5,15mg,/d,，分,1,2,次服用。,塞来昔布（选择性,COX-2,抑制剂,),：,200mg,，每天,1,2,次。,依托考昔（选择性,COX-2,抑制剂,),：,120mg,，每天,1,次。,2.,非甾体抗炎药（,NSAIDs,）,痛风的药物治疗,一）抑制炎症反应药,注意事项,：,疗程要短，用量不宜过大，从,小剂量,开始使用；,注意服法，口服药可在,饭后服用,，以减少对胃肠道刺激；,有,过敏反应、活动性消化性溃疡或胃出血、严重肝肾功能不全、哮喘、血管神经性水肿者以及孕妇、哺乳期妇女、炎症性肠病和严重性心力衰竭患者,禁用。,2.,非甾体抗炎药（,NSAIDs,）,痛风的药物治疗,（一）抑制炎症反应药,作用特点,：,上述药常规治疗无效或因严重不良反应不能使用秋水仙碱和,NSAIDs,时，可考虑使用糖皮质激素短程治疗。该类药的特点是,起效快、缓解率高,，但容易出现症状的,“反跳”现象,，停药时可加用小剂量秋水仙碱或,NSAIDs,。,用法用量,：,泼尼松口服,0.5,1mg,/(,kgd,），,3,7,天后迅速减量或停用，疗程不超过,2,周。,ACTH,25U,静脉滴注或,40,80U,肌内注射，可同时口服秋水仙碱,1,2mg,/d,，防止停药后“反跳”现象。,3.,糖皮质激素,痛风的药物治疗,（二）抑制尿酸合成的药物,抑制尿酸合成的药物,-,黄嘌呤氧化酶抑制剂（,xanthine oxidase inhibitors,，,XOI,）,：别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。,别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,血尿酸,尿尿酸,黄嘌呤氧化酶,抑 制,痛风的药物治疗,适应证,：,慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他非甾体抗炎药，尤其是在治疗开始的几个月内：,用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病：,用于反复发作性尿酸结石患者：,用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。,用法用量,：,小剂量起始，逐渐加量,。初始剂量每次,50mg,，每日,2,3,次。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌呤醇相关的超敏反应。,2,3,周后增至每日,200,400mg,，分,2,3,次服用；严重痛风者每日可用至,600mg,。维持量成人每次,100,200mg,，每日,2,3,次。,1.,别嘌呤醇,（二）抑制尿酸合成的药物,痛风的药物治疗,用法用量,：,肾功能下降时，如,Ccr,60ml,min,，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为,50,100mg,d,，,Ccr,1,100,，,3.54mmol,）或有泌尿系结石则禁用此类药物，在溃疡病或肾功能不全者慎用。,痛风的药物治疗,适应证,：,适用于高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风石患者。,用法用量,：,成人,1,次,0,，,25g,，每日,2,次，,1,周后可增至,1,次,0.5g,，每日,2,次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。,注意事项,：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应,保持摄入足量水分,（每天,2500ml,左右），防止形成肾结石，,必要时同时服用碱化尿液的药物,。定期检测血和尿,pH,值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。,1.,丙磺舒,（三）增加尿酸排泄的药物,痛风的药物治疗,不良反应,：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。,禁忌证,：,对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者因可引起急性肾病，均不宜使用本品。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。,1.,丙磺舒,（三）增加尿酸排泄的药物,痛风的药物治疗,适应证,：,原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，,可用于,Ccr,20ml,min,的肾功能不全患者,。对于,Ccr,60ml,min,的成人无需减量，每日,50,100mg,。通常情况下服用苯溴马隆,6,8d,血尿酸明显下降，降血尿酸强度及达标率强于别嘌呤醇,m,，坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。长期治疗,1,年以上（平均,13.5,个月）可以有效溶解痛风石。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。,用法用量,：,成人开始剂量为每次口服,50mg,，每日,1,次，,早餐后服用,。用药,1,3,周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及,14,岁以上患者每日,50,100g,。,不良反应,：,可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为,1,17 000,。,2.,苯溴马隆,（三）增加尿酸排泄的药物,痛风的药物治疗,注意事项,：,治疗期问需,大量饮水以增加尿量,（治疗初期饮水量不得少于,1500,2000ml,),，以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前,2,周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的,pH,控制在,6.2,6.9,之间。定期测量尿液的酸碱度。,不良反应,：,可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，但较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为,1,17 000,。,禁忌证,：,对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者,(,肾小球滤过率低于,20ml,min),及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。,2.,苯溴马隆,（三）增加尿酸排泄的药物,痛风的药物治疗,适应证,：,尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平。,生物合成的尿酸氧化酶主要有,：,重组黄曲霉菌尿酸氧化酶,（,Rasburicase,），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者。,聚乙二醇化重组尿酸氧化酶,（,PEG,，,uricase,），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低,SUA,的疗效。主要用于重度,HUA,、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。,培戈洛酶,（,Pegloticase,），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,3.,尿酸酶,(Uricase),（三）增加尿酸排泄的药物,痛风的药物治疗,本品是别嘌醇氧化的活性代谢产物，其药物作用和疗效与别嘌醇相似，但不良反应相对较少。,适用于部分对别嘌醇过敏的患者，然而二者之间仍存在,30,左右的交叉反应,。,4.,奥昔嘌醇,(Oxipurinol),（三）增加尿酸排泄的药物,5.,非布索坦,(Febuxostat),这是一种分子结构与别嘌醇完全不同的非嘌呤类降尿酸药物，,特异性抑制氧化型及还原型,XO,，疗效优于别嘌醇。适用于别嘌醇过敏的患者。此外由于本品同时在肝脏代谢和肾脏清除，不完全依赖肾脏排泄，因此可用于轻中度肾功能不全者。不良反应主要有肝功能异常，其他有腹泻、头痛、肌肉骨骼系统症状等，大多为一过性轻中度反应。,痛风的药物治疗,（四）其他,痛风常伴发代谢综合征中的一种或数种，这些疾病的存在也增加痛风发生的危险。因此在痛风治疗的同时，应积极治疗相关的伴发疾病在治疗这些疾病的药物中有些通过增加尿酸清除等机制，兼具弱的降血尿酸作用，值得选用，但不主张单独用于痛风的治疗。,降脂药：非诺贝特,(Fenofibrate),、阿托伐他汀,(Atorvastatin),、降脂酰,(Halofenate),；,降压药：氯沙坦,(Losartan),、氨氯地平,(Amlodipine),；,降糖药：醋磺己脲,(Acetohexamide),等。,其中对,非诺贝特、氯沙坦,研究较多。,小 结,痛风是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致,血中尿酸升高,，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。高尿酸血症是其生化基础也是其重要临床表现。,目前痛风呈现,高发病率、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地,的趋势。,痛风的发病原因主要为,尿酸生成过多、尿酸排泄减少,，或二者兼有。根据临床表现的不同可分为,无症状高尿酸血症期、急性关节炎期、痛风石与慢性关节炎期和肾脏病变期,。,痛风的治疗药物主要有：,(1),抑制炎症反应药,；秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素。,(2),抑制尿酸合成的药物,：别嘌呤醇、非布司他。,(3),增加尿酸排泄的药物,：丙磺舒、苯溴马隆、尿酸酶、奥昔嘌醇、非布索坦。,(4),其他,非诺贝特、氯沙坦等,Thank you,for your attention,！,