第6章--实验流行病学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 实验流行病学,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 实验流行病学,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 实验流行病学,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 实验流行病学,*,Department of Epidemiology&Biostatistics,School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing,China,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,公共卫生学院 流行病与卫生统计学系,Department of Epidemiology&Biostatistics,School of Public Health,Nanjing Medical University,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Department of Epidemiology&Biostatistics,School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing,China,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 实验流行病学,*,Department of Epidemiology,School of Public Health,Nanjing Medical University,南京市江宁区龙眠大道,101,号，南京医科大学江宁校区公卫楼四楼，,211166,公共卫生学院,流行病学系,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六章 实验流行病学,Chapter 6 Experimental Epidemiology,2015,2016,学年第一学期流行病学课程,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,2,三种常用流行病学方法的关系,time,将来,现在,过去,疾病,暴露,随访,回忆,疾病,暴露,疾病,疾病,暴露,现况研究,病例对照研究,队列研究,观察性研究,有了观察性研究是不是就可以解决流行病学的问题呢？,思考,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,3,观察性研究的天然缺陷,流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质量，主要内容就是,控制偏倚,，偏倚控制的程度决定了研究的科学质量及其结果的可信性,流行病学研究里常见,选择偏倚、信息偏倚,和,混杂偏倚,，前两者通过严谨的设计或改进的调查或检查方法可以很好控制，但是混杂偏倚呢？,观察性研究中控制混杂主要措施是,限制、匹配,或者,统计调整,，后者包括标准化、分层分析和多元回归分析,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,4,观察性研究的天然缺陷,这一切都是建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集它们的资料。由于对混杂因素现有知识的局限性以及收集资料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底,而观察性研究中，暴露组和非暴露组（病例组和对照组）是“,自然,”形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面具有必然的可比性因此,混杂,就成了任何观察性研究不可避免的,天然缺陷,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,5,解决混杂最完美的方法随机分组,随机分组,无需知道,混杂因素是什么，无需收集相关资料，也无需进行统计学调整，可以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素，从而也提供了完美解决混杂的方法,这一切就需要借助于实验流行病学的方法，其中以,随机对照试验,尤为最佳，而多重严格的偏倚控制措施也使得随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法，也成为流行病学研究的,金标准,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,6,主要内容,概述,临床试验,现场试验与社区试验,实验流行病学优缺点,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,7,流行病学的研究方法,横断面调查,监测,生态学研究,病例对照研究,队列研究,描述性研究,分析性研究,流行病学研究方法,观察性研究,实验性研究,理论性研究,临床试验,现场试验,个体试验,社区试验,理论流行病学,流行病学方法研究,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,8,第一节 概 述,VitC,缺乏,坏血病,(1747),James Lind,(1716-1794),2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,9,Edward Salk,脊髓灰质炎疫苗现场试验,(1955),美国,+,加拿大,疫苗组,200,745,人，安慰剂组,201229,人,保护率：,60-90%,Thomas Francis,Jr,脊髓灰质炎疫苗现场试验,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,10,实验流行病学,experimental epidemiology,流行病学实验,epidemiological experiment,干预研究,intervention study,将来自同一总体的研究人群,随机,分为实验组和对照组，研究者对实验组人群,施加某种干预,措施后，,随访,并比较两组人群的发病,(,死亡,),情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种,前瞻,性、实验性研究方法,实验流行病学,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,11,实验流行病学的基本特点,属于前瞻性研究,随机分组,具有均衡可比的对照组,有人为施加的干预措施,与观察性研究进行比较,描述性研究,分析性研究,队列研究,病例对照研究,注意比较,实验流行病学,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,12,实验流行病学主要类型,按研究现场和对象的不同分类,临床试验,现场试验,社区试验,按所具备设计的基本特征,真实验,类实验,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,13,实验流行病学主要类型,临床试验,clinical trial,随机分组,实验组,对照组,有效,无效,有效,无效,有效率,有效率,研究对象,（病人）,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,14,实验流行病学主要类型,现场试验,field trial,研究对象,非患病者,随机分组,实验组,对照组,发病率,发病,未发病,发病,未发病,发病率,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,15,实验流行病学主要类型,社区试验,community trial,选择社区,测定基线值建立监测系统,随机选择实验组和对照组,对照组,（无干预）,实验组,（有干预）,继续监测,迁移,迁移,失访,(,结局不知,),结局可知,失访,(,结局不知,),2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,16,实验流行病学主要类型区别,项目,临床试验,现场试验,社区试验,实施场所,医疗机构,社区,/,现场,研究对象,病人,正常人,分组单位,个体,群体,干预措施,治疗措施,预防措施,随机对照试验,RCT,社区干预项目,CIP,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,17,实验流行病学,按所具备设计的基本特征,真实验,true experiment,对照,前瞻,干预,随机,不设对照组,自身前后比较,与已知干预措施比较,设对照组,不能随机分组,主要用途,验证假设,通过减少,危险因素的暴露,水平验证,危险,因素的,致病作用，或用于鉴定暴露,因素的,有害作用,评价疾病,防治效果,用于,评价预防性措施的,效果,用于,评价治疗措施的效果,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,18,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,19,第二节 临床试验,定义,以已确诊患病人为研究对象，以临床治疗措施为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，对临床各种治疗措施的效果进行科学评价,分类,随机对照试验,(randomized controlled trial,，,RCT),非随机对照试验,(non-randomized controlled trial),研究对象,（病人）,随机,分组,实验组,对照组,无效,有效,无效,有效,有效率,有效率,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,20,临床试验分期,期临床试验：,10-30,人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学,期临床试验：,临床随机对照试验,，,100-300,人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量,期临床试验：多中心,临床随机对照试验,，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息,期临床试验：新药批准上市后监测,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,21,临床试验设计的基本原则,对照的原则,随机化的原则,盲法的原则,重复的原则,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,22,临床试验的基本特征,临床随机对照试验属实验性研究,研究对象具有特殊性,必须考虑医学伦理学问题,要科学评价临床疗效,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,23,临床试验的主要用途,新药临床试验,不同药物或治疗方案的实际效果比较,诊断研究,病因学研究,预后研究,设计和实施,制订试验,计划,确定研究,人群,确定样本,含量,设立严格的,对照,随机,分组,应用盲,法,收集,、整理与分析,资料,多因素试验设计,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,24,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,25,(,一,),制订试验计划,明确试验目的,明确试验对象的具体要求和来源,明确规定研究因素和观察指标,确定观察时间及如何进行资料的收集,制定完整的统计分析计划,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,26,(,二,),确定研究人群,选择研究对象的原则：,必须使用统一的入选和排除标准,入选的研究对象应该能从试验中受益,尽可能选择症状和体征明显的研究对象,尽可能不用孕妇作为研究对象,尽量选择依从者作研究对象,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,27,(,三,),样本含量的估计,决定样本量大小的因素有,某种指标在人群中发生的频率,P,实验组和对照组要比较的数值差异大小,d,检验的显著性水平,和检验效能,1-,单侧检验还是双侧检验,注意,计算所得到的,N,是一组人群的大小,考虑到可能发生的失访,(,四,),设置对照,影响研究效应的主要,因素,不能预知的结局（,unpredictable outcome,）,疾病,的自然,史,霍桑效应（,Hawthorne effect,）,安慰剂效应（,placebo effect,）,潜在的未知因素的影响,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,28,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,29,(,四,),设置对照,霍桑效应,源自失败的管理研究,1924,年哈佛大学心理专家在西屋电气公司霍桑工厂搞试验，试图通过改善工作条件与环境等外在因素来提高劳动生产率，他们选定了继电器车间,6,名女工作为观察对象，遗憾的是不管外在因素怎么改变，试验组的生产效率一直在上升。原因是当这,6,个女工被抽出来时，她们就意识到了自己是特殊的群体，是专家一直关注的对象，这种受注意的感觉使得她们加倍努力工作，以证明自己是优秀的和值得关注的,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,30,(,四,),设置对照,安慰剂效应,安慰剂是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、外形似药的制剂，多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成,安慰剂对于那些渴求治疗、对医务人员充分信任或崇拜的病人，能在心理上产生良好的积极反应，出现希望达到的药效。这种反应就称为安慰剂效应,(,四,),设置对照,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,31,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,32,(,四,),设置对照,对照形式,标准对照,standard control,阳性对照,positive control,安慰剂对照,placebo control,阴性对照,negative control,交叉对照,crossover control,互相对照,自身对照,self control,剂型和外观与实验,药物相同，而且对,人体无害,要掌握使用指针,交叉对照,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,33,交叉对照,Crossover control,A,疗法,B,疗法,第一阶段 间歇时间 第二阶段,B,疗法,A,疗法,甲组,乙组,时间,洗脱期,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,34,(,五,),随机分组,原则,：,所有的对象均按照预先设定的概率被分配到试验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响,随机分组方法,简单随机化,simple randomization,区组随机化,block randomization,分层随机化,stratified randomization,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,35,简单随机分组,Simple randomization,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,36,区组随机分组,Block randomization,是将研究对象分成例数,(,通常,4-6,例,),相等的区组，然后在区组内进行单纯随机分配,优点是各组病人数目相等，所需样本量小，适合研究单位分散、样本量小的研究,缺点是每个区组例数不能过多,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,37,分层随机分组,Stratified randomization,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,38,乳腺癌治疗的分层研究,第一级分层,第二级分层,第三级分层,闭经与否,肿瘤大小,淋巴结转移情况,未闭经,已闭经,2cm,2.1,5.0cm,5.0cm,1,3,个,4,个,2,层,3,层,2,层,=12,层,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,39,(,六,),应用盲法2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,40,单盲,Single Blind,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,41,双盲,Double Blind,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,42,三盲,Triple Blind,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,43,三盲,Triple Blind,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,44,开放试验,Open trial,不可能实现盲法,外科手术,锻炼,饮食,教育,(,七,),收集、整理和分析资料,收集资料,病例报告表（,case report form,，,CRF,）,方法：常规现况研究方法,注意质量控制,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,45,(,七,),收集、整理和分析资料,资料整理,常规整理,发疑问表,注意,不合格,不,依从,失访,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,46,(,七,),收集、整理和分析资料,资料,整理,意向性分析,ITT analysis,：,组,+,组与组,+,组,遵循研究方案分析,PP analysis,：组和组,接受干预措施,分析：,组（接受,B,治疗的）,+,组和组,+,组（接受,A,治疗的,）,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,47,A,治疗,B,治疗,实际依从情况,未完成,A,治疗或改为,B,治疗,完成,A,治疗,完成,B,治疗,未完成,B,治疗或改为,A,治疗,数据整理,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,48,(,七,),收集、整理和分析资料,计数资料,有效率、治愈率、病死率、缓解率、,n,年生存率,统计学检验：,2,检验或非参数检验,研究对象,（病人）,随机,分组,实验组,对照组,无效,有效,无效,有效,有效率,有效率,分析,资料,(,七,),收集、整理和分析资料,分析,资料,相对危险度降低（,relative risk reduction,，,RRR,）,绝对危险度降低（,absolute risk reduction,，,ARR,）,需治疗人数（,number needed to treat,，,NNT,）,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,49,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,50,(,七,),收集、整理和分析资料,计量资料,血压值、胆固醇、血脂等,统计学检验,：,t,检验或方差分析，大样本,U,检验,研究对象,（病人）,随机,分组,实验组,对照组,无效,有效,无效,有效,有效率,有效率,分析,资料,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,51,(,八,),临床试验应注意的问题,Clinical compliance,临床依从性,Clinical disagreement,临床不一致性,Placebo effect,安慰剂效应,Regression to the mean,向均数回归,Hawthorne effect,霍桑效应,Ethics or Morality,伦理道德问题,甲医生,乙医生,a,b,c,d,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,52,五、偏倚及其控制,偏倚,选择偏倚,测量偏倚,干扰和沾染,依从性,控制,提高试验对象的依从性,降低试验对象的失访率,在设计、实施过程中严格进行质量控制,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,53,随机对照试验的优缺点,优点,可比性好,试验对象诊断明确,可以收集研究对象在基线时和观察结局时的详细信息,应用盲法观察和分析，试验结果比较客观和真实,缺点,伦理问题,失访问题,需大量人力物力，费用较高,研究对象的选择性需考虑是否能外推至整个人群,第三节 现场试验和社区试验,现场试验和社区试验都是在现场环境下进行的干预研究，常用于对某种预防措施的效果进行评价,现场试验是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体,社区试验（社区干预试验）是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,54,试验目的,评价预防措施的,效果,验证病因和危险,因素,评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,55,设计类型,随机,对照试验,整群,随机,对照试验,类,实验,非,随机的,对照试验,无,平行,对照试验,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,56,设计和实施中应注意的问题,结局变量的,确定,主要,结局变量和中间结局变量（次要结局变量,）,减少,失,访,避免“沾染”,控制混杂因素,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,57,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,58,评价效果的指标,资料整理表,结局指标,频率指标,计量指标,效应指标,保护率,效果指数,保护率,(protective rate,PR),保护功效,(protective efficacy,PE),归因保护,/,预防比例,(attributable protective proportion),对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例,试验组中归因于干预措施而减少的发病或死亡的比例,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,59,评价效果的指标,资料整理表,结局指标,频率指标,计量指标,效应指标,保护率,效果指数,表示未接种组发病率较接种组发病率高多少倍，指数愈大效果愈好,效果指数,Index of effectiveness,，,IE,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,60,第四节 优缺点和注意的问题,优点,按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，提高了可比性，能较好的控制研究中的偏倚和混杂,为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预过程和结局自始至终观察到底，通过和对照组比较，最终的论证强度高,有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,61,缺点,整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度大，在实际工作中有时难以做到,受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以至会不同程度的影响试验结果推论到总体,研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响试验效应的评价,由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题,第四节 优缺点和注意的问题,第四节 优缺点和注意的问题,应注意的问题,伦理,道德（,ethics,）,问题,可行性,问题,随机化,分组和均衡性,问题,报告研究结果要注意的问题,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,62,从普遍接受的科学原则,伦理审批委员会审核,受试人群能受益,自愿参加,尊重受试者的权利,安慰剂或空白对照,“延误”问题,2025/12/10 周三,第六章 实验流行病学,63,Questions,？,