中国药科大学药物化学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,镇 痛 药,麻醉性镇痛药,呕吐,便秘,成瘾性,产生欣快幻觉,耐受性,呼吸抑制,麻醉药管理条例,镇 痛 药,镇痛作用强大,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。,减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识,镇痛药的作用机理,激动,中枢,阿片受体,阿片,受体,药物,镇痛药的作用机理,:,烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高；,：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感,1,：镇痛,2,：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性,：镇痛,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,镇痛药的起源,1803，药剂师,Surturner从鸦片中分离到,吗啡,(Morpheus-Morphine,吗啡,),1833 工业化生产,1968,确证吗啡的结构,镇痛药物分类,一.吗啡及其衍生物,二.合成镇痛药,三.内源性阿片样物质,第一节 吗啡及其衍生物,Morphine and its Derivatives,一）吗啡的结构和性质,6,5,7,8,9,10,1,3,4,11,13,15,16,17,一）吗啡的结构和性质,左旋吗啡,1.五个环，五个手性中心,2.I,II,IV共平面,3.V，椅式，前方,4.III，船式，后方,I,II,IV,V,III,理化性质,针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；,D,=-130.9,吗啡的酸碱两性,碱性,酸性,经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到；,阿片中含量约9-15%,吗啡的不稳定性,光、金属离子、中性和碱性条件下促进氧化,3-酚羟基,(双吗啡),氧化 N,3,双吗啡，毒性较大,O/,hv,吗啡的不稳定性,呋喃环开环,PH3,阿,扑吗啡,H+,阿朴吗啡,兴奋呕吐中枢，,起到催吐的作用,治疗吞服毒物,而不能施行洗胃术的病人,。,制剂要求,PH3-5,避光,中性玻璃,充氮和焦亚硫酸钠,EDTA-Na,吗啡的代谢,很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1，IA,葡萄糖醛酸,A,去甲吗啡，DA,适应症,治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药,10mg(im),T1/2=3 h,HCI/H,2,SO,4,副作用,Mu(),受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg;,呕吐,便秘,产生欣快幻觉,耐受性,依赖性,呼吸抑制,麻醉药管理条例,理想的镇痛药,治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；,选择性激动剂,Mu()：,1,：疼痛,2：呼吸抑制、欣快感,Kappa(),：疼痛,Delta(,),:疼痛、呼吸抑制、欣快感,吗啡的结构改造,Molecular strip tease,二)吗啡的衍生物-,结构的限制,关键药效基团必须保留,受体结合模式,必须是左旋体,二)吗啡的衍生物-,结构的扩展,3,6,7,8,17,结构的修饰,3-羟基的修饰,烷基化,活性和成,瘾性均下降,H=CH3 可待因20%,H=CH2CH3 狄奥宁,3,可待因,CH,3,O,10%,O-脱甲基,CYP2D6,N-,脱甲基,弱的mu 受体激动剂,镇痛活性只有吗啡的20%,用于治疗中等程度的疼痛,止咳药,口服,3-羟基的修饰,欣快感上升，HIV,1898,Bayer,C环的修饰,双键还原，活性增强,H6=-C=O 氢吗啡酮(8 fold,),14,-OH 羟吗啡酮10 fold,),6,14,C,蒂巴音,E环,的修饰,3-5 carbons,Receptor binding model,受体结合模式,17-N取代基,N的取代基的改变,可从激动剂变为拮抗剂,盐酸纳洛酮,Naloxone Hydrochloride,HCI,Mu受体拮抗剂,盐酸纳洛酮,理化性质：白色粉末，左旋体,D,-170-181,;,临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。,结构简化,3,6,7,8,17,第二节 合成镇痛药,Synthetic Analgesics,合成镇痛药的分类,1),吗啡喃类,Morphinan,2),苯并吗喃类,Benzomorphane,3)4-苯基哌啶类,4-phenylpiperidine,4),4-苯胺哌啶类,anilidopiperdines,5),二苯基庚酮,Diphenylheptanone,1),吗啡喃类,Morphinan,布托啡诺,(Butorphanol),强的,受体激动剂,受体拮抗剂,D,双重激动剂-拮抗剂,布托啡诺,活性比吗啡强6倍,呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂,副作用:镇静,呕吐,布托啡诺,-OH,IA,T,1/2,=34 hr,2)苯并吗喃类,喷他佐辛,Pentazocine,镇痛新,Talwin,IV,III,喷他佐辛,Pentazocine,有旋光性，左旋体,活性为右旋体的20倍,易溶于氯仿,甲醇和乙醚,喷他佐辛,mu 受体弱拮抗剂,(1/30 naloxone),kappa 受体激动剂,(1/6 Morphine),镇痛效力为吗啡的,1/3,副作用小,第一个用于临床的非麻醉镇痛药,喷他佐辛,烦躁不安,血压升高和心跳加快,与吡苄明合用产生欣快感但减弱,烦躁不安,喷他佐辛的代谢,T,1/2,=34 hr,口服剂量：注射剂量=2：1,结和反应,IA,-OH,-COOH,IA,3),4-苯基哌啶类,盐酸哌替啶,Pethidine,IV,III,II,度冷丁,盐酸哌替啶,Hydrochloride Pethidine,1-甲基-4-苯基-4-,哌啶,甲酸乙酯盐酸盐,哌替啶理化性质,白色结晶，mp.186-190,溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；,哌替啶稳定性,常温下稳定但易吸潮,PH=4.5-5.5,PH4,酯键水解;,加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，,哌替啶代谢,水解结合反应,去甲基和结合反应,由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用,哌替啶临床用途,典型的 mu受体激动剂:活性只有吗啡的10%；,产科的无痛分娩(childbirth,25mg),麻醉药，麻醉诱导,中枢兴奋,欣快症,哌替啶的合成,哌替啶的结构修饰,1.N-引入大基团,氟哌啶醇,2.ester,amide,苯胺基哌啶类：镇痛活性最强,4),4-苯胺哌啶类枸橼酸芬太尼,4-苯胺哌啶,N-苯基-N1-（2-苯乙基）-4-哌啶基,丙酰胺,枸橼酸盐,枸橼酸芬太尼,白色的结晶，溶解于水和甲醇,mp.149-151,C,枸橼酸芬太尼适应症,mu 激动剂，80,吗啡，用于严重的疼痛,麻醉药,眩晕，恶心,舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。,Generic Name,ED,50,/,mgkg,-1,potency,L,D,50,/mgkg,-1,LD,50,/ED,50,哌替啶,6.0,1,29.0,4.8,芬太尼,0.011,550,3.1,77,阿芬太尼,0.044,137,47.5,1080,舒芬太尼,0.00071,8500,17.9,25200,卡芬太尼,0.00034,17800,3.4,10000,瑞芬太尼,Remifentanil,96,Glaxo-Wellcome,A agonist,Rapid onset,Potency 10002000*,Pethidine,A pain-killer,Anesthetic inducer,Shorter duration of action,10-45min,5),二苯基庚酮,Diphenylheptanone,盐酸美沙酮,Methadone,盐酸美沙酮,Methadone,4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-,庚酮,盐酸盐,盐酸,美沙酮,Methadone,美散痛，非那酮，,阿米酮，芬那酮,含有一个手性碳，左旋,体活性是右旋体的20倍,美沙酮的代谢,脱甲基/,CYP450/IA,醇 dehydrogenase/A,T1/2=19hr,Once a day dosing,is expensive,美沙酮的代谢,美沙酮的代谢,LAAM口服一次抑制戒断状态3天,左旋乙酰美沙醇,Levo-alpha-acetylmethadol,口服起效慢,75-100mg,LAAM口服一次抑制戒断状态3天,美沙酮临床用途,mu 受体激动剂,口服和注射同样有效,适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛,治疗吸毒成瘾者,第三节 阿片受体和阿片样物质,Opiate Receptors and Opiate-Like Substances,阿片受体和内源性镇痛物,1974,亮氨酸脑啡肽,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH,甲硫氨酸脑啡肽,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH,内啡肽：共有20多种,甲硫胺酸脑啡肽,镇痛药与阿片受体,平坦的芳环,碱性中心,烃基突出,镇痛药与阿片受体,镇痛药与阿片受体,1 平坦的芳环；,2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面；,3 连接两部分的烃基突出与平面的前方；,本章重点,1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系；,2、熟悉可待因、海洛因纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途；,3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；,4、掌握哌替啶的合成方法。,案例分析,作为社区医院的药剂师,小陈，25岁,肿瘤晚期，刚刚般到本社区,为了控制疼痛，一直服用药物 1(4mg q 4-6h),社区医生建议他换用药物 2.,1,1 和 2的作用靶点各是什么?,2,你认为换用药物2的优点是什么?,3,你是否赞同社区医生的处方？为什么？,4,Should you be worried about the possibility of opioid,addiction in CB,1,2,Butorphanol,