ARB超越降压的肾脏保护作用课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,高血压在慢性肾衰竭中的作用,抗高血压的肾脏保护作用,ARB,在肾功能保护中的地位,近,30,余年来慢性肾病的患病率有上升趋势,近,20,年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位,CKD,患,病,率,慢性肾脏病,(,CKD),是全球范围内普遍存在的疾病，正在日益成为全世界的公共卫生问题。,我国慢性肾脏病现状,我国慢性肾脏病的总患病率为,9.3%,，就是说约每,10,个成人就有一人患病；,而其中,1%,可能会发展为尿毒症；,从,2001,年到,2006,年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了,11%,左右；,目前全国有肾衰竭患者约,6,万，每人每年大概需要的花费是,10,万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的花费就超过,60,亿元。,忧虑,中国内地肾病知晓率不到,9%,CKD,知晓率,MDRD（Modification of Diet in Renal disease),研究：,1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。,CRF,的黑人人群中，高血压发病率为,93%；,CRF,的白人人群中，高血压发病率为,81%；,由肾小球疾病引起的,CRF,人群中，高血压发病率为,85%；,由小管间质性疾病引起的,CRF,人群，高血压发病率,63%；,GFR5080ml/min/1.73m,2,CRF,人群，高血压发病率为,65%；,GFR1020ml/min/1.73m,2,CRF,的人群，高血压发病率为,90%；,肾性高血压的流行病学调查,Complications of CKD:prevalence increases by stage,Source:National Institutes of Health,National Kidney Disease Education Project(NKDEP),2003,高血压在相当程度上影响着,CKD,患者心血管事件()的发病率和致死率,同时也是加速慢性肾衰竭进展的,最重要危险因素,对于,CKD,患者来说,将血压控制至,靶目标值,可以维持肾功能及减少事件的发生,American Journal of kidney Disease,2004,43(5):pp s14-s15,高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生,正常血压的,CKD,患者,合并高血压的,CKD,患者,心血管事件发生率（%）,2008,European Society of Hypertension annual.Berlin.,收缩压的变化是决定肾脏病进展的关键,Bakris GL,et al.Arch Intern Med.2003;163:1555-1565,（,RENAAL,研究多因素,Cox,模型分析）,收缩压升高10,mmHg,ESRD,或死亡危险升高6.7%(,P=0.007),血压降低减少肾衰事件发生,SBP,降低 肾衰事件的降低,2-15,mmHg 35%,16-20mmHg 40%,20mmHg 60%,Arch Intern Med 1993;s76-s71,肾实质疾病引起终末期肾脏疾病(,ESRD),约80%发生高血压,不少患者由于长期高血压未能满意控制或在一次重度或急进性高血压后肾功能急剧恶化。,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病,GFR,的影响,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,9598101104107110113116 119,r,=0.69;,P,60,1.00,1.00,1.00,45-49,1.2,1.4,1.1,30-44,1.8,2.0,1.5,15-29,3.2,2.8,2.1,3.5 mg/mmol,）,大量蛋白尿（白蛋白,/,肌酐,35 mg/mmol,）,血压、蛋白尿与,GFR,下降速率的关系,（,MDRD,研究）,蛋白尿13,g/d,的病人，控制,MAP98（135/80）mmHg，,有协同肾保护作用,蛋白尿3,g/d,的病人、控制,MAP92（125/75）mmHg，,有协同肾保护作用,0,-5,-10,-15,0-0.25,0.25-1,1-3,3,86 92 98 107,MAP,(,mmHg),蛋白尿,g/day,GFR,下降速率,(,ml/min/yr),PREVEND,研究：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关,n=40,548,受试者，年龄,28,75,岁（,Groningen,地区,）,Hillege et al.Circulation 2002;106(14):177782,风险比,CV,死亡,非,CV,死亡,6.0,5.5,5.0,4.5,4.0,3.5,3.02.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,尿白蛋白浓度,(mg/L),1101001,000,尿白蛋白浓度,(mg/L),1101,001000,风险比,6.0,5.5,5.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,2007,ESH/ESC,高血压指南：,ARB,是微量白蛋白尿、肾功能不全、,ESRD/,蛋白尿,首选的抗高血压药,2007,ESH/ESC,高血压指南指出，,ARB,是微量白蛋白尿、肾功能不全、,ESRD/,蛋白尿首选的抗高血压药之一,体内多个脏器均存在局部,RAS,局部,RAS,特点,局部形成,Ang,，其兴奋情况与系统,RAS,可以完全无关,以自分泌、旁分泌方式作用,局部,Ang,浓度远较系统中高,可与局部,AT1,受体高比例结合,常常可以长期兴奋,局部,AT1,受体除了,Ang,可激活外，很多其他因素也可激活例如：,LDL,、胰岛素、牵张刺激，雌二醇、促红素、蛋白尿、某些细胞因子等等,血管紧张素,II,与肾脏损伤,血管紧张素,II,巨噬细胞浸润,细胞外间质增生,趋化因子,TGF-,PAI-1,细胞增生,胶原沉积,细胞凋亡,肾小球硬化,肾间质纤维化,肾单位减少,肾小球压力性损伤,氧化应激,蛋白尿,核因子-,kB,活化,肾小球内压,肾小球滤过率,慢性肾脏疾病,TGF-,：,转化生长因子-,；PAI-1：,血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型,吴安邦.腎脏与透析.2004（,16,）：187,AngII,在肾脏疾病事件链中的重要作用,大量蛋白尿,微量蛋白尿,肾性蛋白尿,内皮功能障碍,终末期肾病（,ERSD）,死亡,危险因素,糖尿病,高血压等,Ang II,高血压,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子细胞外基质(,ECM),直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,阻断组织,RAS,是,ACEI、ARB,的关键作用,ARB,ARB,ACEI,作用在受体水平,同时阻,断经典和非经典途径,增强,AT,2,受体的作用,对其它因素无影响,不良,反应极少,Scr10ml/min,作用在转换酶水平只阻,断经典途径,逃逸现象,不影响,AT,2,受体作用,阻断缓激肽灭活,干咳、,血管性水肿,Scr30ml/min,ARB,与,ACEI,的区别,AII,ARB,的肾脏保护,AII,导致肾小球硬化的非血流动力学机制,细胞外基质成份,AT,1,R,TGF-,1,mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶,抑制剂,胶原降解,胶原沉积,细胞外基质,ARB,肾小球硬化,AT,1,受体,AT,2,受体,血管,收缩,醛固酮,水钠潴留,刺激生长,对抗,凋亡,促进,纤维化,促进,血栓形成,促,氧化作用,AT,1,和,AT,2,受体不同的介导作用,血管,舒张,促,氧化作用,抑制,生长,促进,凋亡,?,纤维化,?,血栓,形成,?,氧化,还原作用,MARVAL研究,Giancarlo Viberti,et al.Circulation 2002;106:672-678.,完成试验例数,145,例,完成试验例数,146,例,多中心,双盲,随机,活性,对照,平行组,研究,缬沙坦组,169,例,80,mg/,天,氨氯地平,组,163,例,5,mg/,天,332,例患者入组,MARVAL研究,目的,主要,目的,评估,代文,与氨氯地平对2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者白蛋白排泄率,(,AER),作用的差别,次要,目的,1,.,检验,代文,对2型糖尿病伴有高血压,(140/90,mm,Hg,),亚组,AER,的,作用,2,.,比较,组间恢复至正常白蛋白尿水平,(,AER 20g/min),的,患者例数,Circulation.2002;106:672-8,两组降压,疗效相同,代文,显著降低尿白蛋白排泄率（,AER,）,Viberti G,Wheeldon NM,et al.Circulation.2002;106:672-8,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比,24,周,平均,BP,变化,(,mm Hg),0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,(,p 0.001),-8%,-,44%,AER,的,变化,时间,(,周,),(%,),代文,氨氯地平,代文,氨氯地平,代文,组有更多患者恢复至正常尿白蛋白尿水平,Giancarlo Viberti,et al.Circulation.2002;106:672-8,恢复至正常白蛋白尿*水平的患者,0,5,10,15,20,25,30,35,14.5%,29.9%,(%),代文,氨氯地平,P,=0.001,与氨氯地平相比,*定义为,UAER 20,g/min,正常血压亚组,代文,显著仍可降低尿白蛋白排泄率,Giancarlo Viberti,et al.Circulation.2002;106:672-8,0,40,80,120,基线,4,8,12,18,24,p,130/80,mmHg，,则剂量加倍(160,mg/10 mg)，,治疗8周血压仍未控制则开放性加用其他抗高血压药治疗(,ACEI,除外)。,SMART Group.,Diabetes Care,2007;30:1581-1583.,SMART,研究,SMART,研究总结,代文和,CCB,可同等程度显著降低血压，使患者血压达标,代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而,CCB,对蛋白尿的作用依赖于血压的降低,在,CCB,与,ARB,同等降压的情况下，只有代文不论在单药还是合并使用,ACEI,的情况下均能进一步降低蛋白尿水平,代文能够维持,HbA1c,水平；,CCB,持续增加,HbA1c,水平,SMART Group.,Diabetes Care,2007;30:1581-1583.,SMART,研究,SMART,研究结论,不论是,代文,单药治疗还是与,ACEI,联合治疗，大剂量,代文,强化血压控制可带来更加显著的蛋白尿的下降。,代文应该成为2型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者的一线药物，而且不论是单药治疗还是与,ACEI,联合治疗。,SMART Group.,Diabetes Care,2007;30:1581-1583.,SMART,研究,研究目的：,评估大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿,研究设计：,多中心、随机、双盲、平行组对照研究，安慰剂导入期,3,周，治疗期,30,周,研究对象,:,391,例,2,型糖尿病伴蛋白尿、高血压患者，尿蛋白20-700,g/,分，平均年龄57.6岁,Hollenberg et al.,J Hypertens,2007;25:1921-1926.,DROP,研究,治疗方案：,代文,160 mg/d,治疗,4,周，从第,5,周开始至,30,周，患者分别接受代文,160,mg/d,、,320 mg/d,及,640 mg/d,治疗,安慰剂,导入期,随机,代文,640mg,代文,320mg,代文,160mg,筛选期,代文,160mg,代文,160mg,代文,160mg,-6 -3 -2 0 4 16 30 周,Hollenberg et al.,J Hypertens,2007;25:1921-1926注：治疗6周后如血压未达到130/80,mmHg，,可加用其他抗高血压药治疗（除,ACEI,外）,DROP,研究,DROP,研究总结,代文640,mg、320mg,与160,mg,相比显示了更强的降低蛋白尿作用,对血压130/80,mmHg,的患者，代文640,mg,同样具有更强的降低蛋白尿作用,代文640,mg、320mg,可使更多患者尿蛋白恢复至正常水平,各组患者均耐受性良好，仅640,mg,组头晕、头痛稍有增多,其他不良事件均无剂量依赖性，包括低血压和高血钾,Hollenberg et al.,J Hypertens,2007;25:1921-1926.,DROP,研究,DROP,研究结论,代文降蛋白尿作用,独立于降压之外,，且具有,剂量依赖性,大剂量代文拥有更强肾脏保护作用的同时，仍,保留着优良的安全性和耐受性,糖尿病患者的肾功能保护需要更大剂量的,ARB，,糖尿病肾病患者应,推荐使用大剂量代文,Hollenberg et al.,J Hypertens,2007;25:1921-1926.,DROP,研究,ARB,可能较,ACEI,具有更好优越性,RAS,充分完全的抑制,多种途径各种来源的,AII,安慰剂样的耐受性,无咳嗽反应,对,GFR,下降，血钾升高相对较轻,增强,AT,2,亚型的作用:抗增生作用,NK Hollenberg,PS Sever J of the RAAS 1:5,2000,不使用,谨慎使用,ACEI,妊娠,血管水肿史,ACEI,引起的咳嗽,对,ACEI,或,ARB,过敏,未实行避孕的妇女,双侧肾动脉狭窄,引起高钾血症的药物,ARB,对,ACEI,或,ARB,过敏,妊娠,由,ARB,引起的咳嗽,双侧肾动脉狭窄,引起高钾血症的药物,未实行避孕的妇女,ACEI,引起的血管水肿,慢性肾病,ARB/ACEI,应用临床实践指南,不应该使用,ACEI,和,ARB,或谨慎使用的情况,总结,慢性肾病患者是心血管高发人群，2007,ESH/ESC,指南已明确肾脏疾病定义为,极高危险因素,，对肾脏疾病进行有效防治对降低总的心血管风险来说极为重要,2007,ESH/ESC,指南推荐：,ARB,可作为微白蛋白尿、肾功能不全、,ESRD/,蛋白尿,首选,的抗高血压药,代文的肾脏保护作用独立于降压之外。最新循证证据,SMART,和,DROP,研究均证实大剂量代文具有更强的肾脏保护作用，糖尿病肾病患者应,推荐使用大剂量代文,谢谢,