医学应激和胃肠粘膜损伤.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,应激和胃肠粘膜损伤,应激性溃疡的认识历史,1842 Curling ulcer,1932 Cushing ulcer,1936 Seyle,：,stress ulcer,（,SU,）,应激性溃疡曾用名,急性胃粘膜病变,Acute gastric mucosal lesion,急性出血性胃炎,Acute hemorrhagic gastritis,应激性胃糜烂,Stress-related gastric erosion,现代概念,应激性粘膜病,(Stress-related mucosal disease/damage,，,SRMD),各种应激因素引起的消化道粘膜缺血性损伤，,失去细胞保护,从而受到胃酸、胆汁、消化酶的攻击,导致糜烂、溃疡、出血病变,.,Laine L,et al.Dig Dis Sci.1988,33(4)490503,SRMD,出血的危险因素,Risk factors for stress ulcer bleeding,机械通气,Mechanical ventilation,凝血障碍,Coagulopathy,休克,Shock,头部外伤,Head trauma,神外手术,Neurosurgery,严重烧伤,Severe burns(30%),严重败血症,Severe sepsis,多脏器衰竭,Multiple organ failure,SRMD,病理,部位,胃体、胃底等泌酸部位,肠,食管,数目,多发,形态,糜烂、表浅溃疡、点状或片状出血灶，烧,伤和颅脑外伤等溃疡较深,镜下,上皮缺损、固有膜充血渗出、无慢性炎症表现,75%100%,5%20%,SRMD,上消化道出血的发生率,基础疾病,胃十二指肠出血发生率,(%),手术,颅脑创伤,大面积烧伤,脑血管意外,多脏器功能衰竭,3.2 10.9,10.473.6,18.937.0,14.755.6,43.585.0,应激性肠黏膜损伤,小肠缺血,-,再灌注性损伤的主要特点,:,大量微血管和 黏膜的变化,内皮细胞肿胀,毛细血管淤滞,肠血流长时间减少,肠黏膜屏障功能障碍,损伤的脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生,损伤侧脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生,胃粘膜,表面覆盖有粘液，单层柱状上皮完整、规则，固有层规则，腺体规整，细胞核规整清晰，粘膜肌层及粘膜下层小血管，无充血、水肿、出血。,光镜组织学改变,正常对照组,(100),肠黏膜,结构完整,绒毛无缺损,胃黏膜,粘液膜及粘膜上皮细胞脱失，周边充血，粘膜内水肿，中性粒细胞浸润，粘膜下层可见毛细血管充血。,应激后,6h,肠黏膜,肠绒毛长短不一,顶端部分缺损,胃粘膜,多处剥脱，周边充血，中性粒细胞浸润。,应激后,12,小时,肠黏膜,上皮细胞变性、坏死、剥脱固有层裸露,胃粘膜,出血、坏死，形成溃疡，腺腔扩张。粘膜下层可见毛细血管破裂、渗出。,应激后,24,小时,肠黏膜,上皮变性、坏死、剥脱，固有层裸露、炎性细胞浸润,胃粘膜,形状规整，细胞排列密集整齐微小凹中充满粘液，常覆盖细胞。,扫描电镜,对照组,肠黏膜,绒毛表面完整光滑，排列规整,胃粘膜,皱褶不规整，胃小凹消失，细胞肿胀，大小不一，个别细胞胞膜出现破损，表面微绒毛消失，部分绒毛之间粘液消失。,扫描电镜应激后,h,肠黏膜,绒毛排列稀疏脱落缺损,胃粘膜,皱襞消失，排列紊乱，大小不一，细胞破损、空洞形成、细胞缺失。,扫描电镜,应激后,12,小时,肠黏膜,顶端绒毛脱落，细胞破溃,胃粘膜,细胞形态规则，核形规整，；线粒体嵴清晰；粗面内质网丰富；有发达的高尔基复合体；分泌小管的腔面有大量微绒毛；细胞顶部可见分泌颗粒。,透射电镜,对照组,肠黏膜,微绒毛规整，超微结构正常,胃黏膜,可见典型凋亡细胞：细胞缩小，核染色质固缩聚集，形成新月体形，核膜皱褶，胞浆坚实，细胞器集中，微绒毛消失,透射电镜,应激后,6,小时,肠黏膜,粗面内质网扩张、可见凋亡细胞,桥粒,中间连接,紧密连接,正常,缝隙连接增宽,紧密连接增宽,紧密连接分离,对照组,伤后,6 h,伤后,12h,伤后,24h,伤后,48h,脑外伤组,伤后,6 h,伤后,12h,伤后,24 h,伤后,48h,组 别,肠系膜淋巴结,肺 肝 胰 肾 脾,总检出率,12.5 0 0 0 0 0,2.1,0 0 12.5 0 0 0,2.1,12.5 0 0 0 0 0,0,0 0,0 0 0,0 0,脑外伤后内脏丫啶橙标记的大肠杆菌检出率,(%),P 0.05,王燕斌，杨昭徐,.,中华消化杂志,2007,27(2):103,06,50.0 0,0 0,0 0,8.3,87.5 25,12.5 12.5,0 12.5,25.0,100.0 12,5,25 12.5,0 12.5,27.1,62.5 0,12.5 0,0 0,12.5,组别,N,创伤后时间,(h),6h(n=8)12h(n=8)24h(n=8)48h(n=8),对照组,32,0.1020.007,0.1140.021,0.1120.01,8,0.1080.011,脑损伤组,32,0.3820.014,0.4660.018,0.4780.029,0.4120.036,P 4.0,不同胃内,pH,出血发生率,Metz DC.Preventing the gastrointestinal consequences of stress-related mucosal disease.Curr Med Res Opin.2005 Jan;21(1):1118.,例数上消化道出血发生率,(%),pH 4.0,39,例,550,77,例,180,The Parietal Cell and Acid Secretion,G-cell,ECL-cell,Chemicals in food,Release ofgastrin,Vagal pathway,Release of acetylcholine,Protonpump,H,2,M,3,H,+,H,+,Release ofhistamine,cAMP,K,+,Ca,+,ATPase,应激大鼠经不同治疗后,GMBF,、,PD,、,pH,及溃疡指数,(UI),GMBF PD pH UI,正常对照组,3960.51 49.3515.94 3.440.66,生理盐水组,2.010.56*35.511.71*2.680.41*15.310.47,奥美拉唑 组,5.750.59*56.0112.12*6.650.51*2.710.51*,西咪替丁组,3.160.43*47.5118.10*4.310.74*6.150.34*,雷尼替丁组,3.210.44*50.6313.55*5.080.61*4.860.71*,法莫替丁组,4.630.41*56.4111.61*5.870.75*4.250.56*,*p0.05 *p0.01,李兆申，内镜,1992;9:33-35,应激大鼠经不同治疗后胃酸分泌量及溃疡指数,剂量,6h,胃酸分泌量,(mol),溃疡指数,奥美拉唑,30 mg/kg 0.020.01*10.01*,雷尼替丁,30 mg/kg 0.080.05*46.57.8*,奥曲肽,125 mg/kg 0.090.04*20.35.17*,米索前列醇,100 aeg/kg,0.230.07 59.56.1,氢氧化铝,800 mg/kg,0.180.07 78.67.1,硫糖铝,800 mg/kg,0.220.07 26.54.1*,安慰剂,0.220.09 80.55.1,*,与安慰剂组相比,p4,的时间百分比,洛赛克,80mg od.:,78.9%,雷尼替丁,200 mg/24,小时持续滴注,:,49.4%(,对比 洛赛克,p=0.04),雷尼替丁每,6,小时,50 mg,重复推注,:,39.8%(,对比 洛赛克,p=0.03),Geus et al.Aliment Pharmacol Ther 1993;7:451-457,ICU,患者预防效果比较,例数 剂量,SUB,肺炎,平均,pH pH 6,时,活性完全丧失,Adapted from Berstad 1970,0,20,40,60,80,100,胃蛋白酶最大活性,%,1,2,3,4,胃液,pH,抑制胃酸治疗上消化道出血,使胃内,pH,持续维持在,6,以上,恢复血小板聚集功能,使凝血反应得以进行,使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓,巩固内镜治疗疗效,洛赛克推荐使用方法,ICU,应激性溃疡预防：每,12,小时,80mg,静滴，维持,3,天,一般应激性溃疡预防：每,12,小时,40mg,静滴，维持,3,天,出血性消化性溃疡止血：静脉注射,80mg,冲击剂量静推,+,静脉滴注,8mg,静滴，维持,3,天,粘膜保护剂,硫糖铝,前列腺素,E,抗氧化剂,谷胱甘肽（,glutathione,GSH,）,巯基丙酰基甘氨酸,ercaptopropionylglycine,）,N-,乙酰基半胱氨酸（,N-acetylcysteine,）,Stress-related mucosal disease,SRMD:,奥美拉唑在低剂量（,2.5 mg/kg,）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃损害,质子泵抑制剂作用机制新见解,奥美拉唑在低剂量（,2.5 mg/kg,）尚未能抑酸时即可明显地阻断胃黏膜损害,病变的严重性与内源性羟自由基,(OH),增加的水平有关。当,OH,被二甲亚砜消除时可减轻病变,90%,。表明羟自由基在胃损伤中起重要作用,奥美拉唑阻断应激性溃疡羟自由基、脂质过氧化和蛋白氧化产生的增加。表明其抗氧化作用在防止氧化性损伤中起重要作用。,奥美拉唑在胃粘膜保护中起强力抗氧化作用和抗细胞凋亡作用。,Yoshida N,et alAliment Pharmacol Ther.2000 Apr;14 Suppl 1:7481.,Corrado Blandizzi,et World J Gastroenterol 2005 July 14;11(26):4052-4060,PPI,作用机制新见解,中性粒细胞在缺血,-,再灌注性损伤中起关键作用,消除其作用和抑制中性粒细胞,-,内皮细胞间的相互作用能防止缺血,-,再灌注性损伤,PPIs,具有抑制中性粒细胞的功能，例如趋化作用（,chemotaxis,）、超氧化物的产生和降解,PPIs,可通过抑制黏附分子表达来减弱中性粒细胞黏附于内皮细胞减轻肠黏膜损伤，与酸分泌无关,Hiroshi Ichikawa,et al.Lansoprazole ameliorates intestinal mucosal damage induced by ischemia-reperfusion in rats.World J Gastroenterol 2004 October 1;10(19):2814-2817,PPI,作用机制新见解,氧自由基,(*O2),和 羟自由基,(OH),，是重要的致病因素之,一,羟自由基来自氧自由基（,(*O2),）和过氧化氢（,H2O2,）,在有微量金属（与缺血、酸中毒有关）介导时经,Haber-Weiss,反应，在黏膜氧化酶作用下产生,中性粒细胞死亡或凋亡在胃溃疡的发生中起重要作用,DNA,受到活性氧的氧化性伤害，从而发生断裂。,Biochemical Pharmacology,Hydroxyl radical scavenging reactivity of proton pump inhibitors,Volume 71,Issue 9,28 April 2006,Pages 1337-1341,小 结,在重症病人抢救过程中，应警惕,SRMD,的发生,SRMD,的发生，加重了病情的发展,胃内,pH4,可预防,SU,的发生,胃内,pH6,可治疗,SUB,PPI,作用机制有新见解,:,新抗氧化剂,重视应激肠黏膜损伤的研究,谢谢,