1心力衰竭与心肌重构(JM).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心力衰竭与心肌重构,唐其柱,心肌重构,cardiac remodeling,；,myocardial remodeling,在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、代谢和功能的不断调整,主要表现为左心室和（或）右心室空间构象和生物学效应的改变,器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次,器官和组织水平,局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加,局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱；,细胞水平,不能分裂的单个心肌细肥大,间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡,心肌组织成分改变,心肌细胞排列紊乱,非心肌细胞和细胞外基质,非心肌细胞（,占细胞总数的,2/3,）,成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞,细胞外基质（,ECM,）,结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖,最主要的是纤维状的,I,型和,型胶原,蛋白和基因水平,心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基因如-MHC被激活，成熟型基因如-MHC表达下降，细胞蛋白合成增加,促进心肌纤维化的基因表达增加，如结缔组织生长因子,CTGF,、转化生长因,TGF,，型和型胶原等,心肌重构贯穿心衰发展全过程,心肌,结构功能正常,亚临床,心室功能障碍,心肌重构,临床心衰,数年,数年/数月,舒张障碍,MI,VH,收缩障碍,心衰进展/,猝死冠心病,高血压,心肌病,瓣膜病,病理生理过程,启动阶段,心功能受损急性期，神经体液调节机制迅速激活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动,稳定阶段,代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维持在正常水平，神经内分泌系统逐渐平息,恶化阶段,心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段,恶性循环阶段,血流动力学稳态破坏，神经体液调控机制再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环,内源性蛋白,与,心肌重构,cFLIPLmcd1CTSL,Mindin,Sca1ATF3,RALTA20,等,10,多蛋白,MAPK,、,AKT,、,EGFR,及,TGF,-Smad,等信号通路,心肌重构,胸主动脉结扎诱导的,Mindin,基因敲除小鼠,心肌肥厚较野生型恶化,血管紧张素,II,诱导的,Mindin,基因敲除小鼠心肌肥厚也较野生型恶化,Tang QZ,et al.J Mol Med.2012,Mindin,参与高血压相关心肌重构,敲除,Mindin,基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素,II,诱导的小鼠心肌,AKT-GSK3,/mTOR/FOXO3a,信号通路蛋白表达,Tang QZ,et al.J Mol Med.2012,Tang QZ,et al.J Mol Med.2012,敲除,Mindin,基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素,II,诱导的小鼠心肌纤维化,敲除,Mindin,基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素,II,诱导的小鼠心肌,TGF,-Smad,纤维化通路激活,Tang QZ,et al.J Mol Med.2012,心衰发病率高,全球有超过,2600,万人患有心衰,2003,年调查，中国内地成年人心衰的患病率,0.9%,，约有心衰患者,450,万人,全球每年花费在心衰上的资金为,1080,亿美元,住院费用占治疗费用的,60%-70%,预后阴暗,Framingham,心脏研究,40,年连续研究,5,年死亡率男性为,75%,、女性,62%,；,10,年死亡率男性为,89%,、女性,79%,。,心衰的治疗目标,预防心肌重构逆传心肌重构,Annual survival(%),Hospitalizations/year,100,75,50,25,0,I,II,III,IV,1,10,Survival,Hospitalization,.1,CHF,的药物治疗,通过正性肌力药物增加心肌收缩 力,扩血管药减轻前（或后）负荷,-,受体阻滞剂或,ACE,抑制剂等缓解以心肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构,利尿剂,LNMI,（,%,）,-,阻滞剂,钙拮抗剂,ACE,抑制剂,13%,9%,6%,7%,经治疗时间校正的均值和,95,可信限,*,P0.01,，不同药物之间,P0.10,，不同类型药物之间,Schmieder et al,JAMA.1996;275:1507-1503,.,不同药物逆转心肌重构的作用,慢性心衰治疗方案金三角,中国心衰诊治指南,2014,推荐,慢性心衰标准和基本治疗方案为金三角,ACEI+,阻滞剂,+,醛固酮拮抗剂,ACEI,为心衰治疗的基石,PARADIGM-HF,一项平均随访时间长达,27,个月的大型,3,期临床试验,旨在探讨,LCZ696,能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂,(ACEI),或血管紧张素受体拮抗剂,(ARB),迄今为止全球最大规模的心衰临床研究,2014,年欧洲心脏病学会,(ESC),大会上公布,LCZ696,血管紧张素,受体与脑啡肽酶的双重抑制剂,每天口服,2,次,以独特的多重方式发挥作用，增强保护心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统），同时抑制由于,RAAS,系统（肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统）激活而引发的有害作用,设计,共纳入,8399,名,NYHA,分级为,2-4,级的心衰患者,纳入标准为,LVEF35%,、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于,10mg/d,的依那普利的,ACEI/ARB,类药物治疗,4,周,患者可能仍需使用,受体阻滞剂或醛固酮抑制剂,这些患者将被随机分配到,LCZ696,（,200mg,，,bid,）组和依那普利（,10mg,，,bid,）组,结果,和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）类药物依那普利相比，使用,LCZ696,的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降,最终在接受新药,LCZ696,的受试者中，与依那普利相比，,LCZ696:,1,使心血管死亡风险降低,20%(p=0.00004),2,使心衰住院风险降低,21%(p0.001),3,使全因死亡风险降低,16%(p0.001),说明,2014,年,3,月，数据监察委员会证实，接受,LCZ696,治疗的患者死于心血管疾病的几率明显更低，判定该研究已达到研究终点而令其提前终止,全球入组,8442,例患者，其中,353,例为中国患者,安全性,LCZ696,的耐受性良好且副作用易于管理,LCZ696,组的患者因不良事件退出研究的比例较依那普利组更低,LCZ696,组出现低血压的比例高于依那普利组，但是并未增加因低血压相关不良事件导致的治疗终止；,LCZ 696,组非严重性血管性水肿的比例高于依那普利组，但肾脏损害、高钾血症和咳嗽的比例低于依那普利组,意义,标志着心衰药物治疗有了革命性突破,心衰患者将有一种效果优于依那普利的新的治疗药物,预后有可能进一步得到改善,具有双重神经内分泌阻滞作用的新药取得的成功，也为未来抗心衰药物的研究与开发指明了一个充满前景的新的方向,评价,ESC,影响最大，为,10,年最了不起的进展,平均随访,27,个月的大型,3,期临床试验，极有可能对临床实践造成非常深远的影响,是否动摇心衰治疗,“,金三角,”,