第十章-药物反应的遗传基础.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章 药物反应的遗传基础,药物遗传学（,pharmacogenetics,）,研究药物代谢及其反应过程中遗传变异与遗传因素的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。,Pharmacogenetics and Pharmacogenomics,P h a r m a c o g e n e t i c s,P h a r m a c o g e n o m i c s,Pharmacogenetics:,the study of the genetic basis for variation,in drug response,Pharmacogenomics:,the use of genomic information,and technology in drug discovery and development,药物代谢与遗传相关的证据,1.1913,年,Hanzlik,报道对水杨酸的不良反应的个体差异：,300,例中，,2/3,在总量达,65,130,克时发生不良反应；少数敏感者在,3.25,克时出现不良反应；个别耐受者则要在,130,克时才出现不良反应。个体间剂量相差几乎达到几十倍。,2.,异烟肼的代谢失活：欧美人群中约,50,为慢失活，而东方人群则低于,20,。,3.1959,年，德国遗传学家,Vogel,提出,“,药物遗传学,”,一词。,药 物 代 谢,机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物转化或分解及排出等一系列过程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。,现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。,遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：,1.,药物的摄入与吸收,药物摄入主要有口服和注射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。,例：恶性贫血患者与,Vit B,12,的吸收,2.,药物的分布 许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。,例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症,药物代谢的遗传变异,1.,无过氧化氢酶血症（,AR,）,临床表现：使用,H,2,O,2,后创面呈棕黑色,半数患者患齿槽溃疡、,齿龈萎缩和牙齿脱落,基因定位：,11p13,2.,琥珀酰胆碱敏感（常隐）,常用肌松药（,scoline,）一般使呼吸停止,1,3,分钟,灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物,临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致,呼吸暂停达,1h,以上,基因定位：,3q26,3.,恶性高热（,AD,不完全显性）,麻醉并发症吸入全麻药或使用肌松药,后出现体温明显升高、肌强直、心动过,速、呼吸困难、代谢性酸中毒、高钾血症,等症状。,一些患者,CPK,活性增高，具有遗传异质性,4.,异烟肼慢灭活（常隐）,临床表现：,快灭活者（,RR,）：半衰期,45,110,分钟，乙酰化异烟肼在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害,药物性肝炎,86%,由此型引起。,慢灭活者（,rr,）：半衰期,2,4.5,小时,1,）异烟肼可与,VitB,6,发生化学反应生成异烟腙，导致,VitB,6,缺乏（,80%,），继而引起神经损害，服用时合用,VitB,6,消除；,2,）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。,5.,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G6PD,）缺乏症,G6PD,基因定位于,Xq28,，,G6PD,缺乏症呈,X,连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。其基因的主要突变形式是点突变，由此而产生的生化变异型已报告,400,种以上，中国人中有,30,多种。,临床表现：,1,）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特点为无诱因作用下可呈反复发作的慢性溶血。,2,）酶活性严重或中度缺乏。仅服用伯氨喹啉（抗疟药）等药物或食用蚕豆后发生溶血，蚕豆病（,favism,）。,3,）酶活性轻度异常。一般不溶血。,化学物质的体内代谢也可能受到特定基因型的制约，例如：,“不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活性,中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏,“酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工酶组成,几点启示：,.,药物遗传学研究可以使我们更加准确地选 择药物、决定剂量、并避免严重副反应。,.,应该把药物治疗看作是对独特个体，而不 仅仅根据多少公斤体重。,.,药物遗传学的差异也可能成为一种理想的 筛选高风险家族和在受某些化学物质影响 之前对高风险的人群进行筛选的方法。,药物代谢,机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物转化或分解及排出等一系列过程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。,现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。,细胞色素氧化酶,p450(CYP),是存在于肝细胞内质网和线粒体内的氧化酶。主要对药物及其他代谢物进行氧化修饰。细胞色素氧化酶,p450,种类很多，有的底物可被几种细胞色素氧化酶,p450,催化，而有的细胞色素氧化酶,p450,可催化几种不同的底物。细胞色素氧化酶,p450,的基因命名为,CYP,。,CYP2D6,基因,人类,CYP2D,基因位点定位于,22q13.1,由,CYP2D8P,CYP2D7P,和,CYP2D6,三个基因组成，尽管它们之间同源性很高，但,CYP2D8P,和,CYP2D7P,都是假基因。仅,CYP2D6,可产生蛋白质产物。,强代谢者,(extensive metabolizer,EM),和弱代谢者,(poor metabolizer,PM),降压药异喹胍,(debrisoquine),。,催产药司巴丁,(sparteine),。,由细胞色素氧化酶,2D6,氧化代谢而失活。,鉴定,CYP2D6,表型常用异喹胍代谢率,(MR),法，即晚上口服异喹胍后收集,8,小时尿样：,MR=,尿中异喹胍量,/,尿中,4-,羟基异喹胍量,MR12.6,者为,PM,，,12.6,者为,EM,。,强代谢者,(EM),和弱代谢者,(PM),大部分个体对以上两个药代谢正常,强代谢者,(extensive metabolizer,，,EM)EM,为显性遗传,药物代谢正常。,有些个体代谢较弱,弱代谢者,(poor metabolizer,PM)PM,为隐性遗传。对30余种重要药物有代谢障碍,药物不良反应增加。,不同种族的人,PM,频率,种族,PM,频率,(%),白种人,3,10,中国人,0.7,1.1,日本人,0,2.3,西非人,0,8,非裔美国人,1.9,药物相关的蛋白质分析,技术：二维电泳结合质谱分析：将细胞所有蛋白质抽提出来，在聚丙烯酰胺凝胶上进行,PAGE,和等电聚焦双向电泳，然后应用高灵敏度的质谱仪分析蛋白质斑点。,目标：比较用药前后细胞表达蛋白质的差异，也可了解药物作用效果等情况，而不同个体中表达图谱的差异也可作为用药的依据。,Towards personalized medicine,2002,A,B,C,Empirical prescribing=time+money,Future,C,PGx prescribing=increased,certainty,&efficiency,通过药物基因组研究，我们的收益：,可通过基因分型来避免极少数病人因个体差异而受到严重的药物不良反应，甚至丧失生命。,个性化用药。在治疗前用基因芯片技术分析患者的基因型，为其选择最合适的药物。,减少药物研发费用。区分药物作用有效个体和有不良反应基因型的个体，增加研究药物的可用性,。,Pharmacogenetics:changing prescribing practice?,NOW,-Empirical prescribing,:drug prescribed to all patients exhibiting the same set of symptoms,FUTURE,-Personalised prescribing,:(some)drugs prescribed to patients exhibiting the same symptoms,and,having the appropriate genetic profile,目前，药物基因组学在药物设计、制造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命。将目前依据患病人群共性的药物治疗转向今后根据不同人群及不同个体遗传特征来设计和制造药物，从而最终达到个体化治疗的水平，为人类认识自我，保持健康，延长寿命作出贡献。,