药品生产过程中偏差处置典型案例分析和CAPA的运用.ppt

系、相互作用、互为因果,一、质量管理体系概述,质量管理体系,质量保证,管理机构,质量控制,3,偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、,规定、条件、安全、环境等不相符的,情况，它包括药品生产的全过程和各,种相关影响因素。,偏差管理：,对生产或检验过程中出现的或,可,能,存在的影响产品质量的偏差的处理,程序。,二、偏差管理与实际运用,（一）基本概念,4,（二）,GMP,的偏差管理规定,第二百四十七条各部门负责人应当确保,所有人员正确执行生产工艺、质量标准、,检验方法和操作规程，防止偏差的产生。,第二百四十八条企业应当建立偏差处理,的操作规程，规定偏差的报告、记录、调,查、处理以及所采取的纠正措施，并有相,应的记录。,二、偏差管理与实际运用,5,第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品,质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范,围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如,重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考,虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有,效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产,品进行稳定性考察。,二、偏差管理与实际运用,6,第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限,度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均,应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部,门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管,理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报,告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人,员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差,的再次发生。,二、偏差管理与实际运用,7,（三）偏差管理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管,理和操作。,出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程,序进行。,严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准,私自进行偏差处理的情况。,二、偏差管理与实际运用,8,二、偏差管理与实际运用,（四）偏差处理流程,1,、流程图,9,2,、偏差识别、记录与报告,识别,二、偏差管理与实际运用,生产现场发现,记录复核、审核发现,质量检验、检测,记录与报告,偏差产生的范围,二、偏差管理与实际运用,1.,文件的制定及执行,2.,物料接收、取样、,储存、发放,3.,生产、检验过程控制,4.,环境控制,5.,仪器设备校验,6.,清洁方面,7.,设备,/,设施,/,计算机及系统,8.,生产过程数据处理,9.,验证事宜,10.,其他,二、偏差管理与实际运用,偏差报告项目,1）IPC,试验失败 1,1,）纯化水供水系统,2）IPC,设备异常 1,2,）监测结果超出规定限度,3）生产设备或设施异常 1,3,）在生产/包装区域发现昆虫,4）功能测试失败 1,4,）计量仪器的校准不合格,5）物料衡算和/或产率结果超标 1,5,）超出时限的维护,6）配方错误 1,6,）一批内设备连续停止超过3小时,7）操作失误 1,7,）一批内设备同一故障停止超过3 次8）生产环境异常 1,8,）其他重大事件和结果,9）缺少生产记录文件,10,）超标结果已经确认,偏差报告的基本信息,二、偏差管理与实际运用,1）,产品物料号和产品名称 8）发生偏差/失败的可能原因或解释,2）,批号 9）偏差在药物的风险性中的分类,3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品,4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员,5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期,6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止,7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施,及时记录,批生产记录中描述,偏差记录描述,偏差报告描述,二、偏差管理与实际运用,记录要求,任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明,对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结,论等过程记录在案,偏差记录内容应具有真实、客观和可追溯性,偏差风险处置：及时、准确判断偏差性,质，以及对产品质量、安全风险 的影响,程度，按企业应急管理程序紧急处置。,二、偏差管理与实际运用,（五）偏差应急处置,紧急处置措施,暂停生产 产品或物料隔离,产品或物料分小批 设备暂停使用,紧急避险,（六）偏差分类,二、偏差管理与实际运用,按偏差产生,的范围分类,实验室偏差,非实验室偏差,环境监测偏差,检验监测偏差,生产工艺偏差,非生产工艺偏差,实验室偏差,：,任何与检验过程相关的因素所,引起的检验结果偏差,。,包括取,样、样品容器、存放条件、检,验操作、计算过程等问题引起,的偏差。,二、偏差管理与实际运用,非实验室偏差,：,在排除实验室偏差以外的由于,其它任何因素所引起的对产品质,量产生实际或潜在的影响的偏差。,17,生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质,量产生实际或潜在的影响的偏,差，即使人员操作、设备和物,料完全正确也不可避免。,非生产工艺偏差,：,因操作工未按程序操作、设,备故障、生产环境或错误投料,等原因所引起的对产品质量产,生实际或潜在的影响的偏差。,二、偏差管理与实际运用,18,次要偏差,细小的对法规或程序的偏离，不,会,影响产品质量,，临时性的调整,无需进行深入的调查,必须立刻采取纠正措施并立即记录在批生产记录或其他,GMP,受控文件中。,重大偏差,导致或可能导致,产品,内,/,外,质量,受到某种程度,的影响,，造成返工、回制等后果，严重违反,GMP,及,SOP,的文件,必须进行深入的调查，查明原因,采取纠正措施进行整改。,严重偏差,违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致,产品,内,/,外,质量,受到某种程度,的影响,，以致产品整批报废或成品收回等后果,必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因,除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施,二、偏差管理与实际运用,按偏差,对药品质量影响程度,分类,19,二、偏差管理与实际运用,偏差级别的分类原则,偏差应评估其对产品质量和质量管理体系的现,实或潜在影响,偏差等级划分要结合自身品种、生产条件、质,量控制等因素,偏差分类标准必须达到法规的符合性,（七）偏差原因调查与评估,偏差产生的因果关系,找准偏差产生的根本原因,一因多果,多因一果,二、偏差管理与实际运用,因果关系是评估偏差和,CAPA,的前提,与基础,二、偏差管理与实际运用,偏差影响程度的评估,对产品质量的影响程度,对质量管理体系的影响程度,重大偏差的影响程度,（八）,CPAP,管理流程,提出纠正与预防措施,批准纠正与预防措施,实施,纠正与预防措施,评估纠正与预防措施,完成纠偏行动,二、偏差管理与实际运用,（九）偏差管理职责,偏差报告人员,/,部门,负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调,查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。,偏差涉及的相关部门,配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施，,并提供相应的书面支持文件。,二、偏差管理与实际运用,偏差调查小组,成员为,质量部、生产,部、物流采购部,及,工程部等的,负责人或授权人,。,负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过,程的处置建议以及相应的纠正预防措施,原因。,二、偏差管理与实际运用,25,质量部门,负责对偏差报告和调查系统的管理。,负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。,在调查过程中与调查组长,及团队的协调,。,对调查的范围和对产品影响,程度,协调调查组进行再评估。,批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。,批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。,审阅、评估调查延期完成的合理性。,决定产品、系统、仪器设备的处置。,审核和批准跟踪及预防措施报告。,二、偏差管理与实际运用,26,管理层,确保需要立即采取的措施完成，包括隔离,整批或部分批次,，,或停止生产操作,等,。,为调查及措施跟踪提供,需要的,资源，包括,调查人员和调查团队。,企业,质量,负责,人负责审阅批准主要偏差和,重要偏差。,二、偏差管理与实际运用,27,（十）偏差系统的趋势分析与持续改进,趋势分析,不同类型偏差比例与趋势,不同部门偏差比例与趋势,不同年度偏差比例与趋势,相同或相似偏差重复概率与趋势,二、偏差管理与实际运用,二、偏差管理与实际运用,偏差趋势分析图,持续改进,目前偏差管理存在的典型问题,偏差概念与应用范围不清、不明,分类标准、尺度与应用不当,记录与报告不准确、不及时,调查与处理不及时、不全面,管理与物料、产品放行脱节,偏差管理未纳入质量管理体系审计,二、偏差管理与实际运用,持续改进工作的关注要点,建立和完善偏差管理程序，明确工作职责和权,限,加强偏差管理培训，提高偏差识别处置能力,建立科学合理的偏差分类标准和偏差级别判定,尺度,提高偏差根本原因的分析、判断水平,提高偏差对产品质量和质量管理体系的影响程,度、评估能力与水平,二、偏差管理与实际运用,（十一）偏差典型案例分析：,产品名称：维生素,C,注射液,2ml,：,0.5g,产品批号：,5140801,偏差简述：盖箱人员误将数字,“8”,错输入为字母,“6”,，导致盖出的大箱上生产批号发生了错误。经检查，批生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。原因分析：盖印的批号中数字,“8,被错输为字母,“6,。是否造成产品缺陷：否该偏差是否影响到其它批次的产品：否,二、偏差管理与实际运用,（十二）偏差典型案例分析：,产品名称：硫酸庆大霉素注射液,2ml,：,8,万单位,产品批号：,5140801,、,5140802,偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头,1,的胶管破损，并在其表面附着有一些小黑点。原因分析：灌装本循环第,1,批（批号：,5140801,）的第,87,盘时，生产人员发现灌装头,1,少量漏膏，维修及生产人员拆卸此灌装头更换了胶管，但双方都未察觉胶管上有黑点。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：是（同一循环生产的,2,批产品：,5140801,、,5140802,）,二、偏差管理与实际运用,（一）基本概念,三、,CAPA,系统与运用,纠正措施,(Corrective Action),：为了消除已发,现的不符合或其他,不期望现象的根源,所采取的,行动,，,防止事情的再发生。,预防措施（,Preventive Action,）：为了消除,潜在的不符合或其他,不期望现象的根源,所采取,的行动,，,防止事情的发生。,矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题,和不符合法规的有关问题。,（二）,GMP,的,CAPA,规定条款,第二百五十二条企业应当建立纠正措施和,预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检,或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势,等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的,深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正,措施和预防措施系统应当能够增进对产品和,工艺的理解，改进产品和工艺。,三、,CAPA,系统与运用,35,第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施,的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、,工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量,数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。,必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再,次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；,三、,CAPA,系统与运用,36,（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应,当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再,次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管,理人员的评审。,第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，,并由质量管理部门保存。,三、,CAPA,系统与运用,37,（三）,CAPA,管理的意义与目标,意义,建立和实施有效,CAPA,系统,纠正个体性缺陷,找到导致缺陷的根本原因,采取预防措施防止同类缺陷的重复发生,持续提高产品生产质量和质量体系管理水平,三、,CAPA,系统与运用,目标,偏差、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正,防止已识别的潜在风险再次发生,减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件,满足法规要求,减少审计过程中的重复问题,提高产品合格率,使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度,对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险,三、,CAPA,系统与运用,39,（四CAPA,的信息来源,三、,CAPA,系统与运用,40,（五）,CAPA,工作流程,三、,CAPA,系统与运用,41,（六）,CAPA,工作职责,企业所有员工,正确理解纠正和预防措施,(CAPA),规程的要求。,在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。,CAPA,措施负责人,应根据批准的计划,，,在规定期限内完成相应的整改措施,。,定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。,因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。,三、,CAPA,系统与运用,42,质量部,负责建立和维护纠正和预防措施,(CAPA),系统。,批准,CAPA,的执行。,确保,CAPA,的合理性、有效性和充分性。,批准,CAPA,的变更、包括完成期限的延长。,跟踪,CAPA,实施进展情况。,企业,质量,责任,人,批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。,三、,CAPA,系统与运用,43,（七）建立有效CAPA系统的基本条件与要求,可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数,据）,采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本,原因,拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据,的基础上的,对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地,记录,三、,CAPA,系统与运用,44,当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行,考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，（如培训、建立,/,修订制度、员工的资质、建立,/,修订标准和验证等）,直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加,了相应的培训,对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化,由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更,作出的变更得到了执行,如果需要，在其他的场所也做了相应的,更改,三、,CAPA,系统与运用,45,采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施,是否能达到改进的目的,定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目,标状态一致,对采取的措施和达到的结果进行了文字记录,如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外,的措施，以避免不断地出现 问题,如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所,的有效性也得到了考虑,三、,CAPA,系统与运用,46,（八）,CAPA,汇总分析与实际运用,CAPA,系统存于在整个产品生命周期中,三、,CAPA,系统与运用,药品研发,技术转移,工业生产,产品终止,探索产品和工艺的可变性。在将纠正和预防措施纳入迭代设计和研发过程时，纠正和预防措施方法学是有用的,纠正和预防措施可用于反馈，前馈和持续改进的有效措施,应当利用纠正和预防措施，并对措施的有效性进行评估,产品终止后，纠正和预防措施应继续。应当考虑对市场上剩余产品的影响以及其他可能受影响的产品,谢谢！,偏差管理与,CAPA,的运用,48,