卓乐定针剂专业知识课件.ppt

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BiolPsychiatry.2005;6(3):132-91.,3,卓乐定针剂剂型特点及药物特性,4,先进,辅料技术,独特,水溶性配方,磺丁基,-,环糊精钠,(SBECD),+,卓乐定,针剂,甲磺酸齐拉西酮,三水合物,原料药,辅料,卓乐定,针剂说明书,国产齐拉西酮注射液说明书,制作工艺,冻干粉,三水合物较无水合物,热力学更稳定,，保证原料药的稳定性和纯度，更利于,临床疗效和安全性,辉瑞公司专利技术,增溶剂：增加药物溶解度,齐拉西酮,注射用水,磺丁基,-,环糊精钠,5,80mg BID PO,20mg IM,10mg IM,用药后时间,(,小时,),齐拉西酮平均血浆浓度,(ng/mL),Zimbroff DL,et al.CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15,www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf,肌肉注射剂,口服剂,达峰时间,30-60,分钟,6-8,小时,半衰期,2-5,小时,约,7,小时,生物利用度,100%,60%,（,20mg,与餐同服）,首过效应,无,有,药代动力学：快速、强效,肌肉注射齐拉西酮,20mg,之后,1,小时的血药浓度范围,144-359,ng/ml,，口服齐拉西酮胶囊,80mgbid,的峰浓度范围,121-326ng/ml,达峰时间短，保证,快速起效,血药浓度峰值高，保证,治疗有效,6,卓乐定针剂,3d,数据,疗效,7,提纲,激越症状控制,精神病性症状控制,针剂使用方法,8,控制激越：,15-30min,快速起效，,2h,治疗有效率高,有效,-BARS,评分降低,2,分,首剂,2h,后有效率,：,34.2%(2mg)VS,90.2%(20mg),，,P0.05,29.6%(2mg)VS 57.1%(10mg),，,P0.05,30min,Daniel DG,et al.Psychopharmacology(Berl).2001;155:128-134,改,善,*,*,*,*,*,BARS,平均分,第一次注射后时间,(,小时,),7,6,5,4,3,2,1,0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4,4.79,4.65,15min,齐拉西酮肌肉注射,2mg,组,(n=54),齐拉西酮肌肉注射,10mg,组,(n=63),*,第一次注射后时间,(,小时,),为期,24h,，随机、双盲、平行对照研究,伴有急性激越的精神分裂症,/,分裂情感,/,双相等精神病患者,9,治疗激越的疗效与剂量相关：大部分患者可以推荐,20mg,Lesem MD,et al.,J Clin Psychiatry.2001;62(1):12-8.,除去安慰剂效应，,10/20mg,注射用甲磺酸齐拉西酮治疗激越有效；,疗效与剂量相关，,20mg,的疗效好于,10mg,；,比较,结果,NNT(95%CI),10 mg vs 2 mg,57%vs 30%,4(3-10),20 mg vs 2 mg,90%vs 34%,2(2-3),比较,结果,10 mg vs 2 mg,57%vs 30%,20 mg vs 2 mg,90%vs 34%,10,Preval H et al.General Hospital Psychiatry.2005;27:140-144.,治疗严重激越患者：快速起效，疗效显著,国外急诊自然观察性研究,患者真实世界的病情严重激越患者，包括精神病，酒精及物质滥用物质患者，与关键研究的人群不同,研究目的：观察,Zip IM,在真实世界中的疗效；,提纲,激越症状控制,精神病性症状控制,针剂使用方法,12,注射用甲磺酸齐拉西酮早期改善精神病性症状,齐拉西酮,20mg,肌注关键研究的事后分析；,早期精神病性症状包括概念紊乱，幻觉，异常思维内容；,与,PANSS-EC,调整后，早期精神病性症状的改善独立于,PANSS-EC,（,P=0.046),Ofer Agid,et al.Schizophrenia Research 102(2008)241248,早期精神病性症状的改善更利于激越症状的控制，从根本来治疗激越,13,针剂治疗期间阳性症状评分明显降低,意大利一项为期,8,周，多中心，开放，单臂研究,入组为因精神症状加重而需住院的患者，,PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制,针剂起始剂量为,10/20mg,，最大剂量为,40mg/d,，最多使用三天；口服起始,40mgBid,，之后,80-160mg/d,；各时间点与基线相比，,P 0.0001,Mautone A et al.Pharmacopsychiatry 2011;44:173178,14,提纲,激越症状控制,精神病性症状控制,针剂使用方法,15,齐拉西酮,7,天序贯治疗研究中的用药剂量,用药时间,Brook S,et al.J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,约有,40%,的患者仅需,1,天的针剂治疗，各有,30%,的患者需要,2,天或,3,天的治疗,平均剂量,每日平均剂量,20mg-30mg,之间,16,注射用甲磺酸齐拉西酮临床使用方法,起始剂量,10mg/20mg,，视患者的具体情况及既往用药情况调整,每次注射剂量,10mg/20mg,注射间隔时间,前一针为,10mg,：间隔,2h,；,前一针为,20mg,：间隔,4h,；,每日最大剂量,不超过,40mg,；,使用方法,肌肉注射；,使用时间,不超过,3d,；,临床试验中使用方法：,Brook S,et al.J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,Mautone A et al.Pharmacopsychiatry 2011;44:173178,Michael P.Wilson,et al.West J Emerg Med.2012;13(1):2634.,17,卓乐定针剂胶囊序贯,18,同一成分不同剂型,SGA,药物序贯治疗的获益,精神分裂症防治指南：根据既往用药情况,使用,原,有效,药物,针剂成分有效可预测同一成分口服药的疗效；,针剂成分的耐受性可预测同一成分口服药的耐受性；,精神分裂症防治指南：建议单一用药，在,使用有效药物,达治疗剂量仍,无效者,，酌情加量或,考虑换用另一化学结构,的非典型,药物,。,同一成分序贯，病情平稳，不会造成疾病的波动，复发；,同一成分的序贯，可节省新药物口服滴定的时间，加快口服起效时间,；,同一成分序贯，方法简单，易于操作；,患者对针剂使用的良好体验，利于增加同一成分口服药物的依从性,舒良,主编,.,北京大学医学出版社,.2007.,19,齐拉西酮针剂与口服剂的衔接,齐拉西酮中国说明书（递交,SFDA,版本）,Zimbroff DL,et al.CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15,20,卓乐定针剂安全性数据,21,报告不良反应的患者百分率（,%,）,身体系统,/,不良反应,齐拉西酮,2 mg(N=92),齐拉西酮,10 mg(N=63),齐拉西酮,20 mg(N=41),总不良事件发生率,35.9,42.9,43.9,头痛,3,13,5,注射部位疼痛,9,8,7,体位性低血压,0,0,5,心动过缓,0,0,2,恶心,4,8,12,头晕,3,3,10,嗜睡,8,8,20,静坐不能,0,2,0,激越,2,2,0,锥体外系综合征,20,0,肌张力增高,1,0,0,齿轮样强直,1,0,0,注射用甲磺酸齐拉西酮不良反应与,2mg,接近,Lesem MD,et al.,J Clin Psychiatry.2001;62(1):12-8.,为期,24h,，随机、双盲、平行对照研究,22,齐拉西酮引起运动障碍的比例,明显低于氟哌啶醇,P=0.001,P 0.001,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,基线及研究结束时,BAS,量表评分均数,-,静坐不能,基线及研究结束时,Simpson-Angus,总分,-EPS,基线,72h,ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00723606,一项为期,3,天，随机、开放、评定者盲法,、可变剂量的多中心研究,IM Zip,（,n=189,），剂量为,10-40mg/24h,；,IM Hal,（,n=187,），剂量为,5-20mg/24h,23,一项为期,7,天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,不良事件,肌注治疗,肌注,+,口服治疗,齐拉西酮组,(n=90),氟哌啶醇组,(n=42),齐拉西酮组,(n=90),氟哌啶醇组,(n=42),N,%,N,%,N,%,N,%,总不良事件发生率,28,31.3,21,50.0,41,45.6,25,59.5,因不良事件停药率,0,0,0,0,4,4.4,a,1,2.4,b,不良事件发生率,震颤,1,1.1,1,2.4,22.2,4,9.5,静坐不能,2,2.2,0,0,3,3.3,6,14.3,肌张力障碍,1,1.1,3,7.1,4,4.4,5,11.9,EPS,0,0,9,21.4,1,1.1,16,38.1,肌张力亢进,0,0,3,7.1,3,3.3,5,11.9,a,不良事件分别为：体位性低血压、静坐不能、急性肌张力障碍；,1,例不良事件原因不明,b,不良事件分别为：大汗、口干,齐拉西酮治疗中不良事件发生率低于氟哌啶醇,Brook S,et al.J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,24,齐拉西酮组较氟哌啶醇组更少出现,EPS,从基线至研究终点的平均评分变化,BAS,总评分,MDBS,评分,P0.0001,P0.005,BAS:BarnesAkathisia Scale,静坐不能,量表,MDBS:Movement Disorder Burden Scale,运动障碍,负担量表,齐拉西酮,氟哌啶醇,Brook S,et al.,Psychopharmacology(Berl).2005;178(4):514-23.,为期,6,周、多中心、随机、平行、开放、评分者盲法研究,25,研究中齐拉西酮对患者的,QTc,间期无明显影响,针剂治疗结束时,QTc,间期与基线相比的平均变化,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,QTc,间期与基线相比的平均变化,整个研究过程中，没有患者,QTc,间期,500ms,2.14,2.22,QT,间期是从,Q,波开始到,T,波结束所需的时间，也就是心脏去极和复极所需的时间,QTc,间期是指校正后的,QT,间期，正常,QTc,间期为,440ms,；在,500ms,以上，便有可能出现室性心律失常,Brook S,et al.J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,一项为期,7,天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,26,注射方法,一定摇匀，无颗粒为止,27,Thanks,！,28,