全面看待氯吡格雷.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,关注抗血小板药物治疗：,全面看待氯吡格雷,提要,氯吡格雷药理学特性,影响氯吡格雷抗血小板效应的因素,氯吡格雷：药代动力学特性,口服吸收率,50%,85%,被脂酶水解灭活,15%,在,肝脏,转化为活性代谢物，起主要催化作用是,CYP3A4,、,CYP2C19,、,CYP2B6,、,CYP1A2,也有一定作用。,血浆半衰期为,8,小时,，活性代谢物半衰期为,30,分钟,4,倍,剂量,，,可使活性代谢产物浓度,加倍,肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药,(,自身没有活性,),活性代谢物与血小板,P2Y12,受体,不可逆,结合,使血小板永久失活,口服后,2,小时逐渐显效，连续用药,5,天达稳态,(,抑制,5,M ADP,诱导的,聚集率,50,%,出血时间为基线的,1.5-2,倍,),效应具有剂量及时间依耐性,不受血透影响,停药,5,天血小板聚集功能恢复,75mg,氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量,N=20,N=20,N=21N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,DAY 7,DAY 28,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,Mean%Inhibition,血小板聚集抑制,噻氯吡啶,Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo 76(6):939-943,2012,年日本,COMPASS,研究证实：,75mg,氯吡格雷安全性良好,日本一项针对,75,岁以下或体重超过,50kg,的非心源性缺血性卒中患者开展了一项,COMPASS,研究，结果显示,75mg,氯吡格雷二级预防的出血安全性并不差于,50mg,。,Shinichiro Uchiyama,，,et al.Cerebrovasc Dis.2012;34(3):229-39.,治疗中止后,5,天内血小板活性逐渐回到正常水平,(n=9),0,1,2,3,4,5,6,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,Mean%Inhibition(+/-SEM),7,氯吡格雷停药天数,血小板聚集抑制率,停药后无反跳效应！,负荷量维持量给药方案,300mg,负荷量,：,30min,起效,(ADP,诱导的聚集抑制），,5,小时抑制达,80%,持续,24,小时,.,75mg,维持量,:,抑制血小板聚集,80%,（,2-10,天,),停药后,：血小板抑制,(27%),持续,7,天,出血时间,：负荷量后,2h,延长，,d3,达,1.6,倍基线，,d3-10,稳定于,2.1,倍,连续用药,12,周,：,血小板抑制,42.9,11.6%,BT,（,0.7,1.4,倍基线）,提要,氯吡格雷药理学特性,影响氯吡格雷抗血小板效应的因素,血小板反应存在多样性分布,各种治疗均存在反应的多样性,5M ADP-,诱导的血小板聚集率,(%),-20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高,?,高反应者出血风险更高,?,:Serebruany V et al.,J Am Coll Cardiol,.2005;45:24651,细胞因素,COX-1,抑制不充分（,ASA,）,COX-2 mRNA,过度表达（,ASA,）,血小板更新加速,CYP3A,代谢活性降低,ADP,暴露增加,P2Y,12,/P2Y,1,旁路上调,临床因素,依从性差,剂量不足吸收差,药物间相互作用,其他：糖尿病,/,胰岛素抵抗、,BMI,指数、吸烟,Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL.,J Amer Coll Cardiol,2004,遗传因素,CYP,基因多态性,GPIa,基因多态性,P2Y,12,基因多态性,GPIIIa,基因多态性,COX-1,基因多态性,血小板反应多样性,ADP,受体,(P2RY12),各种影响细胞色素,P450(CYP2C19),代谢,氯吡格雷活性代谢产物生成减少,血小板聚集率,心血管事件率,ABCB1,调控,药物吸收分布,肝脏细胞色素,P450,代谢酶,(CYP3A4,CYP2C19),氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用,PPI,CYP,2C19,Taken from Simon et al.NEJM 2009;360:363-75,荟萃分析：在,PCI,或非,PCI,治疗的,ACS,患者，,CYP2C19,功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关,Mega et al JAMA,.2010;304(16):1821-1830,CURE ACTIVE,遗传学研究：,2010,年,ESC,揭晓的最新证据,在近,6000,例,ACS,和房颤的患者中，,CYP2C19,功能下降的慢代谢型患者，与功能正常的代谢型患者相比，随访,12,个月的复合疗效终点事件率是无差异的；,不同代谢类型的患者，出血风险等安全性终点事件率也无差别,以上结果提示：,CYP2C19,遗传多态性与患者接受氯吡格雷治疗后的临床预后没有必然的联系,CYP2C19,功能缺失型等位基因,(LOF),：,携带者,vs.,非携带者，临床获益趋势是一致的,CYP2C19,功能缺失型等位基因（,LOF,）携带者与非携带者相比，临床终点具有显著的统计学一致性：,一级疗效终点,(,交互性,P,值,=0.84),次级疗效终点,(,交互性,P,值,=0.87),安全性终点,(,交互性,P,值,=0.74),Par G et al.Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment.NEJM 2010;29th Aug online pubulication,显著的统计学异质性：一级疗效终点,(P=0.02),，二级疗效终点,(P=0.03).,CYP2C19,功能完整型等位基因,(GOF),：,携带者,vs.,非携带者，临床获益趋势是一致的,Par G et al.Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment.NEJM 2010;29th Aug online pubulication,ACTIVE A,遗传学,:,2C19,不同基因型患者临床终点事件率无显著差别,Data on file,ACTIVE A genomic study analysis,N=601,，,Clop.+ASA,N=613,，,ASA alone,共,7,个国家的,1214,患者入选（东欧国家患者为主，无中国患者）,其他影响：临床,/,医疗相关因素,治疗依从性下降,/,过早停药,药物药物相互作用,药物品质,PREMIER,登记研究：过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高,K-M,曲线分析,DES,后,30,天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的,1-12,个月 内心梗或其他再发缺血事件发生率,Spertus JA et al.Circulation 2006;113:2803-09.,月,Mortality(%),15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,P0.001,持续治疗,早期停药,N at Risk,Continued,Discontinued,431,68,431,68,431,67,431,66,430,65,429,65,420,62,美国,19,中心，,2002-2004,年,N=572,，随访到,12,个月,AMI,患者植入至少,1,枚,DES,心梗后,1,个月，,13.6%,患者已经停用氯吡格雷,停用者特征,年龄更大,更多未婚,受教育程度较低,经济不宽裕,更多心血管病病史,接受出院前指导和康复指导的比例更低,回顾性研究,MEDCO,显示：,PPI,可能减弱氯吡格雷效能,PPI,联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高,!,符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异,?,阿司匹林,二种晶型：晶,型比,型溶出速率快,50%,等量口服血药浓度高,70%,利福定,四种晶型：晶,型、晶,型为有效晶型，晶,型和晶,型为无效晶型,尼群地平,四种晶型：晶,型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶,型为主。,晶型药物,优势药物晶型举例,欧洲上市,中国上市,全面采用,晶型,II,1997年,上市之初为晶型I,2001,年,2002,年申请晶型,II,专利,晶型,II,与晶型,I,等效,晶型,II,比晶型,I,更稳定,波立维,及晶型的故事,1.,INN:International,Non-proprietary Name，国际非专利名称,3D结构,目前波立维是晶型 II结构,晶型,I,单斜晶型,立体构象,理化稳定性更高的结构,理化稳定性较差,=,=,=90,=,=90,晶型,II,正交晶型,立体构象,硫酸氢氯吡格雷,INN,1,&,多晶型,氯吡格雷不同晶型的比较,晶型,II,型,I,型,晶型不同带来的不同,热力学特性,稳定,不稳定,吸湿性,非吸湿性,吸湿,生产过程,固定装料,按含水量装料,贮存稳定性,好,差,贮存条件,无特别要求,遮光、密闭，干燥处保存,20,以下,有效期,三年,两年,药品变质是偶然的吗？,在夏季、潮湿药房贮存情况下的,晶 型,I,产品出现变色,引发药物储存和用药安全的广泛讨论,“,相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具有优势，有利于增加药物的稳定性,”,“,即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会有不同的储存要求,”,如何应对药物“隐性”变质带来的不良反应风险,？,R-,旋光异构体无抗血小板活性,人体耐受性差,是氯吡格雷中最主要的杂质成分,通常规定,R-,旋光异构体的检测范围应该是,在原料生产阶段，含量不得高于,1.0%,在药品出厂前检测，含量不得超过,1.0%,在达到药品的有效期检测，含量不得超过,1.5%,晶型晶型,I:,不稳定，活性,S,型,易转化为,R,型,(,失活,),晶型晶型,II:,稳定，活性,S,型,不易转化为,R,型,氯吡格雷主要杂质：,R-,旋光异构体,动物试验结果表明：,R-,旋光异构体含量在体内的升高，可导致皮疹、惊厥等不良反应,早期的动物研究结果表明：波立维,进入体内后,R-,旋光异构体的手性反转比例极低，绝大多数以,S-,旋光异构体在体内代谢起效，从而避免了不良反应的发生,Reist M et al.Drug Metabolism and Disposition.2000;28:1405-1410,氯吡格雷主要杂质：,R-,旋光异构体,2003,年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的,18,种声称含氯吡格雷的波立维,仿制药；这,18,种仿制药的质量直接与波立维,相比较,18,个,copies,5,个国家,印度,中国,阿根廷,乌拉圭,多米尼加共和国,不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果,检测方法说明,每个样本都在室温,40C,、相对湿度,75%,条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量：,Time 0:,包装完成即刻,Time 3m,：初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放,3,个月,含量测定,9,个仿制品低于允许范围,95105,含量,95%,印度,中国,50%of the samples did not comply with the 95,105%limits for content,国产某仿制品,(No16),杂质含量高出波立维,近,5,倍,波立维,与国产氯吡格雷相比，不良反应,更少,，安全性,更佳,1,1.,王禹,等,.,中国急救医学，,2006,，,26(7),：,512-514.,召回八个批次声称含,“,氯吡格雷,”,的印度仿制药,CHMP,鉴于对这些生产厂,GMP,资质的考察，出于对上述仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知,这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为,“,苯磺酸氯吡格雷,”,，由同一家印度厂生产（,Glochem Industries Ltd,）,2010,年,3,月,25,号欧洲药政局,(EMA),发布公告,小结,氯吡格雷,75mg,是治疗的最佳剂量,3,00mg,负荷剂量,30min,起效，给急症患者快速的保护,各种治疗都存在反应多样性，氯吡格雷的反应多样性目前试验结论不一致，还有待于进一步研究，还与过早停药，药物反应等有关。,相同化学名，不同晶型的药物，由于药物原料、化学结构等方面的差异，在机体内的消化、吸收、代谢、排泄等过程就不可能完全一致，因此临床疗效上可能存在差异。,1.,张程亮，杜光国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展,J,药品评价，,2010,，,07(20),：,3-27,2.Carter BL.Equivalence of generic and brand-name drugs for cardiovascular disease J.JAMA.2009;301(16):1654;author reply 5-6.,波立维,千万患者验证，用信赖之选，与放心相伴,12,年,安全有效的临床使用经验,全球,1.2亿,患者接受治疗,中国,80000,患者临床研究证据,中国,450万,患者治疗经验,谢 谢！,