免疫耐受-第16章-免疫调节.ppt

单击此处编辑母版标题样,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章 免疫耐受,Immunological Tolerance,主要内容,第一节 免疫耐受的形成及表现,第二节 免疫耐受机制,第三节 免疫耐受与临床医学,Immunological tolerance,对抗原,特异应答,的,T,与,B,细胞，在抗原刺激下，,不能,被激活，,不能,产生,效应细胞,或,抗体,，从而不能执行,正,免疫应答效应的现象。,（耐受原,-,免疫原）,抗原特异性,免疫缺陷,免疫抑制,免疫抑制,(Immunological Suppression),机体在后天,外界因素,的影响下，对,所有抗原,的免疫应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺）,免疫缺陷,(,Immunodeficiency),对,所有抗原,缺乏,全部,或,某一特定类型,的免疫应答,（,SCID),第一节 免疫耐受的形成及表现,一、胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受,胚胎期嵌合体形成中的耐受,胚胎期,/,新生期人工诱导的耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,（一）抗原因素,抗原的剂量、抗原的类型及剂型、免疫途径、表位特点、持续存在及变异等,（二）机体方面的因素,胚胎期接触抗原所致的免疫耐受,1945,年，,Owen,报道在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不同血型抗原的红细胞,异卵双胎小牛,新生期接触抗原所致的免疫耐受,Medawar,实验,胚胎期及新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清除，形成对抗原的免疫耐受。,骨髓,骨髓,Burnet,在克隆选择学说中推测：,在胚胎发育期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清除，形成对抗原的耐受。,Medawar,证实了这一观点。,后天接触抗原导致的免疫耐受,抗原因素：,抗原,剂量,：,低带,（,low-zone）,耐受,（,APC,表面需要,10100,抗原肽,-MHC,复合物与相应的,TCR,结合后，才能激活,T,细胞）,高带,（high-zone）耐受。,抗原剂量过低，不足以激活,T,及,B,细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导,Ts,细胞活化,/,诱导细胞凋亡,抑制免疫应答,高带耐受,抗原剂量与免疫耐受,T,细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）,B,细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）,抗原类型：,抗原持续存在,：,自身抗原,反复刺激、缺乏活化,APC,共刺激信号，自身抗原特异性,T,细胞凋亡。,抗原类型,颗粒,可溶,聚合体,（,APC,吞噬和呈递）,单体,易致耐受,抗原免疫途径,：,口服抗原-,耐受分离,(split tolerance),IgA,Oral,、静脉注射、腹腔注射,抗原表位特点：,例：鸡卵,溶菌酶,蛋白,质的,N端,表位,诱导Treg活化,称为,耐受原表位,(tolerogenic epitopes),C,端表位,诱导,Th,细胞的活化,抗原变异,例如：,HIV,及,HCV,病原体易发生,抗原变异,，使机体,丧失,原有的免疫效力；,而且由于变异而,产生的模拟抗原,，与特异应答的,T,、,B,细胞表面的,抗原受体结合,，但却不产生第一活化信号，导致,T,、,B,细胞处于,免疫耐受状态,。,第二节 免疫耐受机制,中枢耐受,central tolerance,在,胚胎期,及,出生后,T,与,B,细胞发育过程中，遇,自身抗原,所形成的耐受。,外周耐受,peripheral tolerance,成熟,的,T,及,B,细胞，遇,内源性或外源性抗原,，不产生正免疫应答。,一、中枢耐受（,T,细胞阴性选择）,中枢耐受缺失,胸腺及骨髓微环境,基质细胞缺陷,阴性选择下降或障碍,结果：自身免疫病,如：,Fas,及,FasL,基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性,Fas,或,FasL,，易发生系统性红斑狼疮（,SLE,）,诱导免疫耐受的,自身抗原,分为两类：,1,、体内各组织细胞普遍存在的抗原,在胸腺及骨髓参与阴性选择,2,、组织特异性抗原,如,胰岛素,和,甲状腺球蛋白,，也可表达于胸腺髓质区上皮细胞。其受自,身免疫调节基因（,autoimmune regulator gene,，,AIRE,）,的编码蛋白的调控。若该调节基因缺陷，则产生自身免疫性疾病,二、外周耐受（对组织特异自身抗原）,克隆清除（,deletion,）：,TCR,亲和力,高,或自身抗原浓度,高,+,缺乏第二活化信号 凋亡,免疫忽视（,immunological ignorance,）：,TCR,亲和力,低,或自身抗原浓度,低,+,缺乏第二活化信号抗原与自身应答,T,细胞克隆同时存在,T,细胞活化,T,细胞无能,MHC-II,MHC-II,TCR,TCR,Co-stimulating,molecules,APC,APC,T cell,T cell,对,组织特异性自身抗原应答,的,T,及,B,细胞，在外周处于,克隆无能（,anergy,）,或,克隆不活化（,clonal inactivation,）,状态。比较常见的是由,不成熟,DC,所诱导（,iDC,）。,不表达,B7,分子，缺少活化的第二信号,调节性,T,细胞（,regulatory T cell,）,调节性,T,细胞通过,直接接触,、分泌,IL-10,及,TGF-,b,等细胞因子,抑制,外周自身反应性,T,，,B,细胞的活化，维持自身耐受。,细胞因子的作用,-,如,某些生长因子,，主要用来,维持,自身低反应性,T,、,B,细胞的,存活,，但是如果水平,过高,（如：,B,细胞活化因子,BAFF),，就会,打破耐受（,SLE,、类风湿）,。,信号转导障碍与免疫耐受,信号调控的负调控分子表达不足或缺陷，打破耐受，导致自身免疫病。,免疫隔离：,在生理条件下不导致免疫应答,脑、眼的前房、胎盘等部位。,生理屏障：,免疫隔离部位的细胞与免疫效应,细胞不能随意出入免疫隔离部位。,抑制性细胞因子：,隔离屏障部位产生,IL-10,及,TGF-,b,，抑制细胞的激活。,第三节 免疫耐受与临床医学,生理性免疫耐受,对自身抗原的不应答，不产生自身免疫病。,病理性免疫耐受,对感染的,病原体,及,肿瘤细胞,不产生应答，不执行正常的免疫防卫功能。,临床需要,建立免疫耐受,或,打破免疫耐受,建立免疫耐受,口服,免疫原，建立全身免疫耐受,口服抗原后，使,大分子,抗原转化为,小分子抗原,口服后，产生肠道粘膜特异性免疫（由体液免疫,IgA,介导），诱导产生的与,体液免疫应答相关,的细胞因子,抑制,Th1,介导的,变态反应（,EAE,）,。,变态反应性脑脊髓炎（,EAE),建立免疫耐受,静脉,注射,单体,抗原（同种异型抗原血细胞，器官移植前）,移植骨髓,及,胸腺,（器官移植前）,转染基因,（供体基因转染受者骨髓细胞）,脱敏治疗,（皮下多次小剂量注射变应原，抑制,IgE,的产生，预防,I,型超敏反应发生）,防止感染,（避免自身免疫病）,诱导,产生具有特异拮抗作用的,调节性细胞,（将效应,T,细胞,独特型,TCR,基因进行克隆，制备,重组蛋白,，作为免疫原，可诱导,抗,独特型,T,细胞产生），抑制效应细胞对靶细胞的攻击。,自身抗原肽拮抗剂,的使用（从人工肽库中选取，抑制自身抗原与,TCR,、,BCR,的结合）,打破免疫耐受,肿瘤治疗：,肿瘤抗原及免疫应答分子的使用,（克隆,TAA/TSA,，肿瘤抗原疫苗；,MHC,、,B7,、,CD40,）,抗免疫抑制分子,及,调节性,T,细胞,用于肿瘤免疫治疗,（,CTLA-4,抗体、,Treg,表达,TLR-9,，用其配体,CpG,逆转）,细胞因子及其抗体,的使用,（,INF-,、,IL-12,与,TGF-,b,的抗体,联合应用）,多重,抗感染措施,，防止病原体产生,抗原拮抗分子,。,第十六章 免疫调节,Immunoregulation,免疫调节,（,immune regulation,）,免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互,促进,或相互,抑制,，形成正负作用的网络结构，,使免疫应答维持在,适宜的强度,和,时限,，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。,第一节 免疫调节是免疫系统本身具有的能力,1,、感知与调节,对,应答的感知,是启动调节的前提；,感知,既包括引发免疫应答的,抗原因素,，也包括,自身,在内的各种参与应答的,成分,，以及这些因素与成分在,质和量上的变化,；,调节包括,正向和负向,两个方面，最终得以恢复内环境的稳定；,感知和调节可以由免疫系统,自行实施,。,抗原,抗原,对照组,实验组,45,天后测血清中,抗体滴度,第,55,天家兔与,未免疫,兔作血清交换,实验组,交换血清,50,55,60,65,70,抗,体,滴,度,对照组,免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节,免疫后天数,二、应答与调节,负反馈调节,是免疫调节的主流。在启动免疫应答之后，免疫系统凭借其,负向调节，,恢复自身,内环境稳定。,三、调节与干预,免疫干预,由人为介入，,免疫调节,是自然发生。免疫干预包括对,正常,免疫应答,途径,实施干预,，如诱导移植耐受。,四、调节与疾病,免疫调节,是由多因素参与的生物学现象。任何一个调节环节失误，将引起或加剧诸如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等。,第二节 固有免疫应答的调节,一、炎症因子分泌的反馈调节,对,TOLL,样受体介导的,炎症应答,实施调节,双时相反馈机制,早期相（效应期）：,磷脂酰肌醇,3,激酶,被激活后（,PI3K,），可阻抑信号传导途径，维持适当的反应强度；,晚期相（耐受期）：,多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对信号转导的抑制，最后出现对,PAMP,和,LPS,应答无反应，防止过度炎症反应。,二、,SOCS,蛋白调控细胞因子的分泌,细胞因子信号转导,抑制蛋白,（,suppressor of cytokine signaling,，,SOCS,），,抑制,Jak,家族蛋白酪氨酸激,酶的活性，抑制,转录因子,STAT,信号转导途径，制约细胞因子的功能发挥；,当正应答出现后，就会启动,负向反馈调节,，致正应答中出现的,细胞因子的功能,使受到抑制。,第三节 抑制性受体介导的免疫调节,1,、信号转导中两类功能相反的分子,蛋白酪氨酸激酶（,PTK,）蛋白酪氨酸磷酸酶（,PTP,）,磷酸化 脱磷酸化,一、免疫细胞激活信号转导的调控,含,SH2,结构域的分子,受体胞内段,ITIM,-P,受体胞内段,ITAM,-P,2,、免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体,激活性受体 带有,ITAM,招募,PTK,启动激活信号的转导,抑制性受体 带有,ITIM,招募,PTP,抑制激活信号的转导,二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节,T,细胞表面的,CTLA-4,和,PD-1,B,细胞表面的,FcR-B,杀伤细胞表面的,KIR2DL/3DL,、,CD94/NKG2A,其他免疫细胞,B7,CD28,T,细胞激活第二信号,抑制,信号,CTLA-4/PD-1,1,、共刺激分子对,T,细胞增殖的反馈调节,（活化,24,小时后）,FcR-B,是,B,细胞表面的抑制性受体，其胞内段带有,ITIM,，与,BCR,发生,交联，启动抑制信号转导；,参与交联的主要有两种成分：抗,BCR,分子的抗体（抗抗体）和抗原,-,抗体复合物。,2,、,B,细胞通过,FcR-B,受体实施对特异性体液应答的反馈调节,3,、杀伤细胞抑制性受体调节,NK,细胞活性,杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：,KIR,（,KIR2DL/3DL,）：,识别特定的,HLA-,类分子,和,HLA-G,分子；,KLR,（,CD94/NKG2A,）,：,主要识别,HLA-E,提呈的,肽段；,免疫球蛋白样转录体（,ILT,）：,识别,HLA-,类分子。,抑制性受体,一旦被激活,，由胞内段,ITIM,启动,有效的,抑制信号,，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，,NK,细胞,难以显示,杀伤活性。,4,、其他免疫细胞的调节性受体,肥大细胞,的抑制性受体为,FcR-B,，同,B,细胞抑制性受体，通过与,Fc,R,交联，发挥负向调节作用；,人体全身性,-T,细胞,即,V9V2 CTL,，其,抑制性受体,为,CD94/NKG2A,，同,NK,细胞。,第四节 调节性,T,细胞参与免疫调节,一、自然调节,T,细胞,CD4,+,CD25,+,Foxp3,+,Treg,细胞,，在,胸腺,中分化；,主要通过细胞,接触,，抑制,自身反应性,T,细胞介导的病理性应答；,遏制自身免疫病,的发生，参与,肿瘤的发生,和,诱导移植耐受,。,二、适应性调节,T,细胞,一般在外周,由抗原,及,多种因素,激发而产生，可来自初始,T,细胞，也可从自然调节性,T,细胞分化而来；,Tr1,和,Th3,是两类重要的适应性调节,T,细胞，,Tr1,分泌,IL-10,和,TGF-,，,Th3,主要产生,TGF-,；,主要通过,分泌,细胞因子,抑制,自身损伤,性炎症反应、阻遏,病原体,和,移植物,引起的病理性应答。,胸腺,外周,第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节,1,、抗体分子的抗原表位,抗原进入机体，可,选择,出带,有,特定,BCR,的,B,细胞发生克隆扩增，分化成,浆细胞,后大量分泌特异性抗体,(,Ab1,),，,当,Ab1,数量,足够多,时,，又,可以作为抗原诱发抗抗体,(,Ab2,),的产生；,抗抗体,所针对的抗原表位只是,抗体分子,或,BCR,分子,上的独特型，因而,Ab2,称,抗独特型抗体,。,一、抗独特型,抗体和,独特型网络,2,、独特型网络与抗原内影像,独特型,位于,抗体分子或,BCR,分子的,抗原结合部位即,互补决定区,（,CDR,），另一些则分布在接近,CDR,的,非抗原结合部位,抗独特型抗体主要有两种,型（,Ab2,）：针对抗体分子可变区的骨架区；,型（,Ab2,）：针对抗体分子可变区的抗原结合部位，因其结构和,抗原表位,相似，并能与抗原竞争性的和,Ab1,结合，又被称为,抗原内影像,。,3,、独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在,BCR,和,TCR,间引发的相互作用,免疫系统内所有,抗体分子,或,淋巴细胞的抗原受体,（,TCR,、,BCR,）,上都存在着,独特型,。,二、以独特型为核心的两种调控格局,通过第二抗,增强,机体,对抗原的特异性应答,：,通过,Ab2,（抗原内影像）可,大量诱导,Ab1,（或,Ab3,），以增强对抗原的特异性应答；,二、以独特型为核心的两种调控格局,通过第二抗,抑制,机体,对抗原的特异性应答,：,大量诱导,Ab2,，以,减弱或去除,体内原有的,Ab1,及其介导特异性免疫应答，主要用于防治自身免疫病。,1,、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用,Fas,表达在包括淋巴细胞在内的,多种细胞表面,，,FasL,的大量表达通常只见于,活化的,T,细胞,和,NK,细胞,；,Fas,分子,一旦和,配体,FasL,结合启动死亡信号,活化的,T,、,B,细胞,被清除的自杀现象被称为,活化诱导的细胞死亡,（,activation-induced cell death,，,AICD,）；,一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节,AICD,是一类高度特异性的,生理性反馈调节,，目标是,限制,抗原特异性,淋巴细胞克隆的容积。,2,、,AICD,的失效引发临床疾病,Fas,或,FasL,基因发生突变后，不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效，如自身免疫性淋巴增生综合症。,神经内分泌因子影响免疫应答：,皮质类固醇,和,雄激素,下调,免疫反应；,雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素,等,增强,免疫应答；,二、免疫,-,内分泌,-,神经系统的相互作用和调节,抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：,如：,细胞因子,糖皮质激素,淋巴细胞的活性,，以网络形式相互制约,多种细胞因子,如,IL-1,、,IL-6,和,TNF-,通过下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴线，,刺激,糖皮质激素,的合成；,而糖皮质激素,下调,Th1,和,巨噬细胞,的活性，使细胞因子分泌量下降；,细胞因子,下降,导致,皮质激素,合成减少,，解除对免疫细胞的抑制。,