恶性肿瘤分子靶向治疗课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,LOGO,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Contents,分子靶向治疗的概念,1,分子靶向治疗药物的分类,2,分子靶向治疗药物的作用机制,3,分子靶向诊疗基本步骤,4,结语,5,概念,针对可能导致细胞癌变的环节（如,细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因,等），从,分子水平,来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的,生物治疗模式,。,是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。,狭义的定义,:,肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,靶向治疗,靶向治疗和传统细胞毒药物对比：,靶向治疗 细胞毒药物,1,靶向性：高度特异性 靶向性差,高度选择性,高度亲和作用,2,非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重,3,疗效,/,毒性比高 疗效,/,毒性比低,4,个体化程度高 个体化治疗较难实施,5,对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用,节和稳定作用,分子靶向治疗药物的分类,(1),按作用机制分类：,1.,信号转导途径抑制剂；,2.,新生血管抑制剂；,3.,环氧合酶抑制剂；,4.,叶酸抑制剂。,按药物特点可分为二类：,小分子化合物,(,),smart drugs),单克隆抗体,（,Mab,）,小分子化合物（,Smart drugs,）,1.,表皮生长因子受体（,EGFR,）酪氨酸激酶抑制剂,2.Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制剂,3.,血管内皮生长因子受体（,VEGFR,）抑剂制,4.,多激酶抑制剂,单克隆抗体（,monoclonal antibodies,）,1.,抗,EGFR,单抗：,西妥昔单抗（,Cetuximab,Erbitux,爱必妥）,2.,抗,HER-2,单抗：,曲妥珠单抗（,Trastuzumab,Herceptin,赫赛汀,）,3.,抗,CD20,单抗：,利妥昔单抗（,Rituximab,，美罗华）,4.,抗血管内皮生长因子,(VEGF),单抗：,贝伐单抗,Bevacizumab,（,Avastin,）,大分子单克隆抗体（,Mab,）,1974,年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊,红细胞,(SRBC),免疫的小鼠脾细胞,(B,淋巴细胞,),在体外进行两,种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外,培养条件下生长繁殖，又能分泌抗,SRBC,抗体。他们称这种杂,交细胞系为杂交瘤,(Hybridoma),。该项科学成就获得了,1984,年的诺贝尔生理或,医学,奖。,单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。,健康,细胞基本不受影响。,单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。,靶向治疗药物的作用机制,及常见药物举例,肿瘤侵袭转移的分子机制,基因调控与肿瘤转移,粘附分子与肿瘤转移,细胞与细胞外基质的粘附 整合素,粘附因子的种类和作用 钙连接素,免疫球蛋白粘附因子,选择素,血管生成和肿瘤转移：,VEGF,、,EGF,、和,FGF,通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率,纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移,Text,Text,肿瘤发展的机制,1.,肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子,-,生长因子,(GF),2.,肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白,-,生长因子受体,(GFR),的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。,两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。,（一）表皮生长因子受体（,EGFR,）在肿瘤发展中的作用,受体、配体结合,受体活化，构象改变,激发,MAPK,、,PI3K,通路,生长刺激信号传至细胞核,阻止凋亡,激活侵袭,转移,刺激血管生成,丝裂原活化蛋白激酶（,mitogen-activated protein kinase,MAPK,）,磷脂酰肌醇,-3,激酶（,phosphoinositide 3-kinase,PI3K,）,TK,TK,EGFR signal transduction in tumour cells,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,STAT,3,AKT,PTEN,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation,/,maturation,Chemotherapy/radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G,1,S,M,G,2,抗,EGFR,单克隆抗体,如,:,C-225,（爱必妥）,小分子,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,如,:,埃罗替尼及吉非替尼,.,目前，两种,EGFR,拮抗剂已成功经过,3,期临床验证并广泛应用于临床,举例：,Gefitinib,（,Iressa,，易瑞沙）,吉非替尼（,Iressa,，,Gefitinib,，易瑞沙）,作用机制：,一种口服表皮生长因子受体,-,酪氨酸激酶（,EGFR-TK,）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物,(,属小分子化合物,),。,临床应用：,目前,Iressa主要用于治疗,NSCLC,。,主要毒副作用,:,消化道反应和痤疮样皮疹,。,Text,VEGF 4,种,cDNA,克隆,:VEGF-A,、,VEGF-B,、,VEGF-C,及,VEGF-D,。,VEGF,受体有,VEGFR-1,（,c-fms,样酪氨酸激酶，,flt-1,）、,VEGFR-2(,胎儿肝激酶，,flk-1/KDR),和,VEGFR-3,（,flt-4,）,（二）,VEGF,在肿瘤发展中的作用,VEGFR-1.VEGF-A,、,B,，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；,2.VEGFR-2,，相应配体为,VEGF-A,、,D,，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，,调节肿瘤血管,的生成,3.VEGFR-3,，相应配体为,VEGF-C,、,D,，分布于淋巴管内皮表面，,调节肿瘤淋巴管,的生成。,VEGF,旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移,VEGF,旁分泌、自分泌方式,主要与,flt-1,及,flk-1/KDR,）结合,激活酪氨酸激酶,导致,DNA,合成和细胞分化,血管内皮细胞增殖和迁移,VEGF,强表达肿瘤,:,乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。,人类,VEGF/VPF,引物含有四个功能强大的,AP1,位点，它是,ras,基因,信号转导途径的关键部分,所以突变的,ras,基因通过,VEGF/VPF,直接的转录控制而上调血管形成的活性,。,第,1,个抗血管形成的抑制剂被美国,FDA,批准通过,bevacizumab:,化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。,Bevacizumab:,化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌,其它,sorafenib,和,sunitinib,，已被美国,FDA,批准,分子受体酪氨激酶抑制剂（,RTKIs,）,单药治疗转移性肾细胞癌证明有效,sorafenib,单药治疗肝癌有效，,故被美国,FDA,批准用于治疗原发性肝癌。,常见靶向治疗药物,Concept,Text,Text,举例：,Bevacizumab,（,Avastin,贝伐单抗）,作用机制：,Avastin,是针对,VEGF,人工合成的一种重组人源化,IgG1,型,单克隆抗体，特异性结合于,VEGF,后能阻碍后者与内皮细胞表,面受体,Flt-1,及,KDR,结合，使,VEGF,不能发挥促进血管内皮细胞,增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他,生长必需的营养供应,Bevacizumab,（贝伐单抗）,临床应用：,2004,年,2,月,FDA,批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗,晚期结直肠癌,。,不良反应：,高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。,举例：,Endostar,，恩度,作用机制：,一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。,Endostar,作用机制包括作用于,VEGF,的受体,KDR/Flk-1,，直接阻断,VEGF,；能结合,MMP-2,的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。,举例：索拉非尼（,Sorafenib,多吉美,）,multikinase inhibition,作用机制：,靶向作用于,Raf,和,RTKs,的多激酶抑制剂。,阻断野生型和突变型,B-Raf,的活性。,阻断,VEGFR,和,PDGFR-,的活性,。,Diagram,eeeeeeee,索拉菲尼适应症,1,、治疗复发转移的或者,期且由于内科疾病外科原因无法手术切除的,中晚期肾细胞癌,。,2,、治疗无法手术或远处转移的,原发肝细胞癌,。,索拉非尼在,HCC,中的应用,第一个用于,HCC,治疗的靶向药物,索拉非尼治疗肾细胞癌疗效,其他临床常见靶向药物举例：,Gliveec,（,STI571,，,imatinib,，格列卫）,作用机制：,一种能抑制,酪氨酸激酶第,571,号信号传导的抑制剂，,可选择性抑制,bcr-abl,、,c-Kit,和血小板衍生生长,因子受体（,PDGFR,）,等酪氨酸激酶，属,小分子化合物。,Gliveec,（,STI571,，,imatinib,，格列卫）,临床应用：,慢性粒细胞白血病（,CML,）,恶性胃肠间质瘤（,GIST,）,特发性嗜酸粒细胞增多综合征,胃肠间质瘤（,GIST,）,指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通,型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。,特点,:,CD117,阳性,CD34,阳性,胃肠间质瘤,2,特异的表达,c-kit,3,超过,30,是恶性的（即转移性或浸润性）,4,对常规化疗和放疗抗拒,5,能手术切除的病人占很小一部分,STI571 produced response rates of 60%PR and 20%SD 6 mos in metastatic GIST.,特,点,1,占胃肠道肿瘤,10%,西妥昔单抗（,cetuximab,，爱必妥）,作用机制：,针对EGF,受体的,IgG1,单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与,EGF,受体结合的酪氨酸激酶（,TK,）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。,抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少基质金属蛋白酶,抑制血管内皮生长因子的产生。,西妥昔单抗（,cetuximab,，爱必妥）,临床应用：,单用,西妥昔单抗,伊立替康,(irinotecan)/,乐沙定,/CF+,西妥昔单抗,治疗转移性直肠癌,曲妥珠单抗（,Herceptin,，赫赛汀）,作用机制：,是一种针对,HER2/neu,原癌基因产物的人,/,鼠嵌合单抗，能特异地作用于,HER2,受体过度表达的乳腺癌细胞。,HER2/neu,(,+,),病人,单用,H,-,RR 15%,化疗,+H-,RR,80%,曲妥珠单抗（,Herceptin,，赫赛汀）,1998,年,9,月美国,FDA,批临床应用：,准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对,HER2,阳性的转移性乳腺癌患者。,与紫杉醇联用，可作为,HER2/neu,过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为,TAX,、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。,主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。,利妥昔单抗（,Rituximab,，美罗华）,作用机制：,利妥昔单抗（,Rituximab,，美罗华）是一种针对,CD20,的,人,/,鼠嵌合单抗，通过与,B,淋巴瘤细胞上表达的,CD20,抗原结,合，导致,B,细胞溶解，从而抑制,B,细胞增殖，诱导,B,细胞凋,亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,利妥昔单抗（,Rituximab,，美罗华）,临床应用：,1997,年,11,月美国,FDA,批准,CD20,阳性的,B,细胞性,NHL,CLL,及毛细胞性白血病,肿瘤分子靶向诊疗的基本程序,（一）治疗靶点的确定,手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材,常规病理,免疫组化,基因分型（,Southern,、,PCR,、,ELISH,、,FISH,、,CISH,）,确定组织分子病理标志,附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志,乳腺癌,ER,、,PR,、,Her2/neu,、,EGFR,、,VEGF,、,BA46,、,CEA,等,前列腺癌,PSA,、,PSMA,等,GIST,CD117,、,Ki67,、,CD34,等,淋巴瘤,CD20,、,CD52,、,CD3,、,CD4,、,CD56,、,CD16,等,肺癌,CK19(cyfra211),、,CEA,、,EGFR,、,NSE,、,Her2/neu,、,VEGR,等,胃肠腺癌,EGFR,、,Her2/neu,、,VEGF,、,CEA,、,ER,、,PR,等,附表 常用分子靶向治疗模式及举例,（联合或序贯的常用模式）,分子靶向,+,免疫治疗,Iressa+CIK/IL-2,分子靶向,+,内分泌治疗,Herceptin+TAM,分子靶向,+,中医药治疗,Iressa+,中医辩证施治,分子靶向,+,放疗,IMC-225+,放疗,分子靶向,+,化疗,Avastin+IFL,或,CPT11(,单药,),Avastin+Gemzar,IMC-C225+IFL,或,CPT11(,单药,),、,Herceptin+Taxol,或,NVB,CD20 McAb+CHOP,常用模式举例,（三）疗效的评价,化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以,WHO,实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。,靶向治疗：改善症状，,提高生活质量,，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。,影像学评价：通过,18FDG-PET-CT,、,CT,、,MRI,等检查方法评价疗效。,近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。,靶向治疗的不良反应,变态反应或者其他过敏反应。,过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高,预防发生严重过敏反应：,给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。,一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。,1.分子靶向治疗存在的问题,寻找新的特异性分子靶点,提高分子靶向药物的特异性,靶向药物合理应用,疗效评价标准,降低治疗费用,2.,分子靶向治疗本身的问题,病理学为主的形态学诊断,免疫学,细胞遗传学,分子基因学诊断,3.分子靶向治疗还有待完善,单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。,针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用,4.单克隆抗体的人源化问题,在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（,HAMA）,反应，通过基因工程技术制备嵌合体的,HAMA,反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。,分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合,在人类30000个左右的基因中有相当数量的,基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有,可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分,子靶向治疗发展的源泉。,总之 ，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但仍有待研发更好更有效的靶向治疗新药。,Thank You!,