立普妥更强逆转斑块.ppt

稳定逆转斑块,更早降低事件,斑块：心血管事件的核心问题,Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H,不稳定,心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性,(劳力性),心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,Ambrose,1988,Nobuyoshi,1991,Giroud,1992,14%,18%,68%,0,70%,50,70%,50%,MI,前狭窄程度,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little,1988,80%以上的,MI,发生在不严重狭窄,MI,患者数,(n),MI,患者数,(n),汇总,86%狭窄,70%,录像：动脉粥样硬化的生物学过程,斑块破裂，血栓形成，引发事件,立普妥,：稳定逆转斑块，更早降低事件,1,、,立普妥,：能更强效稳定逆转斑块,2,、立普妥,：能更早降低事件,3,、立普妥,：稳定逆转斑块 更早获益的机制,独特的分子结构和药代动力学,4,、立普妥,：安全性好,1,、立普妥,稳定逆转斑块,立普妥,：,通过多种途径稳定、逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426431,抗炎症,抗氧化,降低,LDL-C,斑块高回声指数变化百分比(%),“立普妥,组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，,而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,立普妥,组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN,：立普妥,平均32,.5mg/,天,稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂,P=0.021,Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,n=46,n=50,ESTABLISH：,立普妥,20,mg/,日6个月逆转亚洲,ACS,患者冠脉斑块,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,p,0.0001,立普妥,20mg,(n=24),常规治疗组,n=24,斑块体积变化百分比(%),*,#,*,与基线相比,P50%,斑块仍在进展,。,60%,LDL-C,降低相同幅度，立普妥,组斑块进展低于普伐他汀组。,45%,虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限,LDL-C,变化,%,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,2.,立普妥,更早,降低事件,临床获益出现时间,数月,立普妥,普伐他汀,辛伐他汀,1.5-2年后,Gresser U,et al.Eur J Med Res 2004;9:1-17,1.5-2年后,氟伐他汀,1.5-2年后,立普妥,的临床获益在,数月,就显现出来,研究,治疗药物,治疗开始,时间,N,随访,时间,主要终点危险降低(%),P,值,FLORIDA,氟伐他汀80,mg vs,安慰剂,8 天,540,1 年,8,NS,PACT,普伐他汀 20/40,mg vs,安慰剂,24 小时,3408,30 天,6.4,NS,A to Z,辛伐他汀40/80,mg vs,安慰剂,/,辛伐 20,mg,5 天到 4 个月,4497,2 年,11,NS,MIRACL,立普妥,80 mg vs,安慰剂,2496小时,3086,16 周,16,.048,PROVE IT,立普妥,80 mg vs,普伐他汀40,mg,10 天,4162,4 个月到,2,年,19,16,.03,.005,在5个主要,ACS,研究中，只有,MIRACL,和,PROVE IT,显示：立普妥,显著降低,ACS,患者心血管事件,Ray KK et al.,Am J Cardiol,.2005;46:1405-1410.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,0,2,3,1,4(月),主要终点发生率(),安慰剂(,n=1548),立普妥,80 mg(n=1538),P,=0.048,10,0,5,0,2,3,1,4(月),安慰剂(,n=2232),辛伐他汀 40,(n=2265),8.2%,8.1%,P,=NS,主要终点发生率(),主要终点：死亡、急性心梗、脑卒中、不稳定心绞痛,主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛,Schwartz and Olsson.Am J Cardiol.2005;96(suppl):45F.,16%,MIRACL：,立普妥,治疗16周即可显著降低心血管事件,曲线在1个月分离,16%,RRR,P,=.005,PROVE IT：,与普伐他汀相比，立普妥,很早就显示出临床获益，并持续到研究结束,Adapted from Cannon CP et al.,N Engl J Med.,2004;350:1495-1504.,主要复合终点发生情况,(,死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中,),随访（月）,普伐他汀,(40 mg),n=2063,立普妥,(80 mg),n=2099,死亡和主要心血管事件(%),0,24,30,27,21,9,6,3,18,15,12,0,5,10,15,20,25,30,曲线在1个月分离,3.,立普妥,稳定逆转斑块 更早降低事件的机制,不同他汀,作用不尽相同,立普妥,：,更早、更显著降低患者心血管事件,不同他汀，分子结构不尽相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH,3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH,3,CH,3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H,3,C,H,3,C,H,3,C,O,O,H,3,C,H3,C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH,3,CH,3,Mason et al.,Am J Cardiol,.2005;96(suppl):11F.,因为共同的药效基团（二羟基庚酸基团，抑制,HMG-CoA,还原酶），都叫他汀,但不同他汀，与药效基团相连的取代基不同,造成了药效学和药代动力学的差异,疗效、安全性和降脂外作用的差异,O,O,F,OH,OH,Ca,+,O,CH,3,H,3,C,N,NHC,药效基团,取代基团,立普妥,活性代谢产物,对,HMG-CoA,还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长,(20-30h),可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成,更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用,生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物,（他汀独有）,立普妥,的作用活性代谢产物的作用可解释：,与其他他汀相比，立普妥,更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的分子结构、药代动力学特性提示了立普妥,更显著的多效性,立普妥,1,12,O,O,F,OH,OH,Ca,+,O,CH,3,H,3,C,N,NHC,药效基团,取代基团,立普妥,多途径抗动脉粥样硬化,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低,LDL-C,立普妥,提供无法超越的降,LDL-C,疗效,减少脂质核心,药物,5,mg,10,mg,20,mg,40,mg,80,mg,立普妥,31%,37%,43%,49%,55%,氟伐他汀,10%,15%,21%,27%,33%,洛伐他汀,-,21%,29%,37%,45%,普伐他汀,15%,20%,24%,29%,33%,瑞舒伐他汀,38%,43%,48%,53%,58%,辛伐他汀,23%,27%,32%,37%,42%,X,X,不同剂量他汀降,LDL-C,幅度比较FDA,批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过,40mg,A to Z,研究中辛伐他汀80,mg,出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BMJ 2003:326;17,Nissen SE et al.,JAMA,.2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化(%),P,0.001,普伐他汀,立普妥,立普妥,为何更强逆转斑块？,REVERSAL：,立普妥,更大幅度降低,CRP,立普妥,为何更早降低心血管事件？,更早获益源于更大幅度降低,ACS,患者,CRP,A to Z,MIRACL,治疗,辛伐40,mg,80 mg),vs,安慰剂+辛伐,20 mg,立普妥,80 mg,vs,安慰剂,随机患者数,4497,3086,事件降低(%),早期*,0*,16*,晚期,11(无显著差异,),LDL-C,降低,mmol/L(mg/dL),早期*,1.61(62),1.63(63),晚期,0.41(15),*随机分组后120天的测量结果。,随机分组后,90,天的测量结果。,研究结束时的测量结果,A to Z,研究的完成时间为24个月。,Adapted from Nissen SE.JAMA.2004;292:1365-1367.,CRP,降低(%)降低 17 降低34,MIRACL,研究者认为：氧化的,LDL-C,作为一个标志物显示了立普妥,临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al.,JAMA,.2001;285:1711-1718.,MIRACL：,立普妥,显著降低血浆氧化的,LDL-C,氧化,LDL-C,变化(%),安慰剂,立普妥,使血浆氧化的,LDL-C,降低了,30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥,代谢产物,抑制氧化生成(%),立普妥,原体,与对照组相比,P,50%,无,剂量相关的肌肉副作用；,临床应用中与华法令,无,药物相互作用；,肾功能不全患者,无,需调整剂量；,以下情况,无,剂量受限：,维拉帕米,、,胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,1.,Prescribing information for Crestor,2.Prescribing information for Vytorin,3.Prescribing information for Zocor,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,他汀中，立普妥,严重不良事件更少见,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation.2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004,年他汀,安全性报告：,美国,FDA,收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,只有立普妥,积累了万例80,mg,安全性证据,MIRACL,n=3086,REVERSAL,n=654,PROVE IT,n=4162,TNT,n=10001,IDEAL,n=8888,立普妥,80,mg,vs,安慰剂,立普妥,80,mg,vs,普伐他汀,40,mg,立普妥,80,mg,vs,普伐他汀,40,mg,立普妥,80,mg,vs,立普妥,10mg,立普妥,80,mg,vs,辛伐他汀,20-40mg,没有发生与治疗相关的横纹肌溶解,肝酶升高大于3倍正常上限的比率3ULN,1（0.58%）,1（0.58%）,0,0,AST 3ULN,0,1（0.58%）,0,0,CPK 5ULN,0,0,0,0,立普妥,在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究,(,n=361),立普妥,拥有最广泛的循证医学证据,CURVES,NASDAC,Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE,ASCOT-LLA,ASPEN,AVERT,CARDS,4D,IDEAL,MIRACL,SPARCL,TNT,GREACE*,PROVE IT*,ASAP,BELLS,REVERSAL,SAGE,TREADMILL,Vascular Basis,ARBITER*,ADCLT,BONES,LEADe,糖尿病亚组,ASCOT-LLA,TNT,PROVE IT*,代谢综合征亚组,MIRACL,TNT,老年患者亚组,CARDS,PROVE IT*,*,ARBITER、GREACE,和,PROVE IT,为非辉瑞赞助研究,#1,全球第一位处方药,10年的临床用药经验,超过1.39亿病人年的用药经验,已经结束和正在进行的临床研究超过400项,入选8万余名患者,Pfizer data on file,10,400+,80,000+,139,000,000+,立普妥,信心来自于广泛的经验,