实验流行病学研究(医学PPT课件).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,南京医科大学康达学院,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,实验流行病学,Experimental Epidemiology,1,、,试述“观察性研究”的局限性？,2,、何谓实验？“实验”和“观察”的区别？,3,、如何评价某药物的疗效和不良反应？,4,、如何评价某疫苗的预防效果？,5如何评价饮水加氟的预防效果？,问题与讨论,2,南京医科大学康达学院,第一节 概述,第二节 实验流行病学研究的设计与实施,第三节 实验流行病学研究的资料整理与分析,第四节 实验流行病学研究应注意的问题,第五节 实验流行病学研究的优缺点,总结,第六节 实验流行病学研究举例,讲课提纲,3,南京医科大学康达学院,第一节 概 述,一、概念,实验,：人为控制研究条件,实验流行病学研究：,是指,在研究者的控制下,，对受试对象,施加某种因素或干预措施,，或者,消除某种因素,，以观察对发生疾病或者健康状态的影响,4,南京医科大学康达学院,James Lind,（,1747,年）：,证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病,Goldberg,（,1915,年）：,否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验,1920-30s,：,美国洛克菲勒研究所的,Webster,及英国的,Topley,、,Wilson,、和,Greenwood,等进行了动物流行病学的经典研究,1948,年：,链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验,Taylor,（,1946-1950,年）：,百日咳菌苗的预防试验,1955,年：,美国,Salk,脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验,1962,年：,南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,二、简史,5,南京医科大学康达学院,三、实验流行病学研究的设计原则,（,1,）,对照的原则,（,2,）,随机化的原则：,随机抽样、随机分组,（,3,）,盲法的原则,6,南京医科大学康达学院,（,1,）,属于,前瞻性研究,，即必须直接跟踪研究对象,（,2,）,随机分组,（,3,）,具有均衡可比的对照组,，研究对象必须是,来自同一总,体的抽样人群,（,4,）,有干预措施,，必须对实验组（以个体或群体为单位）,施加一种或多种干预措施,四、基本特点,7,南京医科大学康达学院,1,、,临床试验（,clinical trial,）,2,、,现场试验（,field trial,）,3,、,社区干预试验（,community intervention trial,）,五、实验流行病学研究分类一）按研究场所划分,8,南京医科大学康达学院,1,、,临床实验（,clinical trial,）,研究对象：,以,病人个体,为单位；包括住院和未住院病人,研究目的：,某种药物或治疗方法的效果检验和评价,设计模式：,研究对象,随机分组,实验组,对照组,有,效应,无效应,有,效应,无效应,9,南京医科大学康达学院,2,、,现场试验（,field trial,）,也称,人群预防试验,研究对象：,以,人群个体,为基本观察单位，可以是正常人群,或未患所研究疾病者,研究目的：,一般在,高危人群,中进行，以评价预防措施的效,果，属于第一级预防。常用于预防接种、药物,预防等措施的效果评价。,10,南京医科大学康达学院,3,、社区干预试验（,community intervention trial,）,研究对象：,以,人群作为整体,进行干预,研究目的：,对某种预防措施或方法进行考核或评价,11,南京医科大学康达学院,随机化对照试验（,Randomized Controlled Trial,，,RCT,）,类实验（,quasi-experiment,）,（二）按所具备设计的基本特征划分,12,南京医科大学康达学院,前瞻,干预,对照,随机,Randomized Controlled Trial,，,RCT,13,南京医科大学康达学院,quasi-experiment,前瞻,干预,对照,随机,/,14,南京医科大学康达学院,15,南京医科大学康达学院,一、明确实验研究目的,首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：,第二节 实验流行病学研究的设计与实施,单纯,验证病因,？,考核,评价,预防措施的,效果,？,预防性,实验？,治疗性,实验？,控制个体发病？,控制疾病流行？,原则：,一次实验最好解决一个问题,16,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),研究目的：,评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不,利状况的潜在效益。,17,南京医科大学康达学院,根据研究目的和研究的实际条件等，选择合适的研究,类型和设计类型,二、确定研究类型和设计类型,18,南京医科大学康达学院,1,、,实验现场,人口要相对稳定,，流动性小，,数量,要足够,2,、实验,研究的预期结局事件在该地区有较高而稳定的,发生率,3,、评价疫苗时，应选择,近期内未发生该病流行,的地区,4,、实验地区有较好的医疗卫生条件应,能保证实验的顺,利实施,5,、该地区,领导重视,，群众愿意接受,三、确定实验现场,根据实验目的确定,19,南京医科大学康达学院,根据研究目的选择研究人群，包括,实验组,和,对照组,入选标准,和,排除标准,必须明确,四、选择研究对象,减少结果偏倚,(,保证内部真实性,),影响结果外推,(,影响外部真实性,),排除,(exclusions),20,南京医科大学康达学院,纳入标准：,成年女性怀孕,12,到,18,周,排除标准：,规律性服用维生素,C,超过,200mg/,日和（或）维生素,E,超过,50IU/,日者,服用沃法令（,warfarin,）阻凝药者（因为理论上维生素,E,可以增强沃法,令的作用）,本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形,者,有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、,癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动,性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾,病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异,常，病人可被纳入）,重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则,即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。,在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将,掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。,21,南京医科大学康达学院,选择研究对象的主要原则,：,1,、选择对于,干预措施有效,的人群,2,、要注意,研究对象的代表性,3,、选择,预期结局事件发生率较高,的人群,4,、,容易随访,的人群,5,、选择,干预措施对其有益或至少无害,的人群,6,、选择,依从性好、乐于接受并坚持试验,的人群,22,南京医科大学康达学院,研究计划中应列出具体干预措施,五、确定干预措施,23,南京医科大学康达学院,1,、,决定因素,事件在一般人群中的发生率,试验组和对照组数值差异的大小,检验的显著性水平（,）,和检验效率（,1-,）,单侧还是双侧检验,研究对象分组数量,六、估计样本含量,24,南京医科大学康达学院,2,、,计算公式,P,1,：,对照组发病率,p,2,：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得,Z,：,水平相应的标准正态离差,Z,：,1,水平相应的标准正态离差,非连续性变量样本大小,计算公式,25,南京医科大学康达学院,连续性变量样本大小,计算公式,（适用于,N30,时）,：,为估计的标准差,d,：,为两连续性变量的差值,Z,：,水平相应的标准正态离差,Z,：,1,水平相应的标准正态离差,26,南京医科大学康达学院,实例,计数资料,假设对照组的发病率为,40%,，通过干预措施发病率下降到,20%,才有推广使用价值，规定,=0.01,（双侧），,=0.05,，问两组要观察多少人？,干预措施实施前后的变化,(1-),单侧检验或双侧检验,研究对象分组数量,27,南京医科大学康达学院,EpiCalc 2000,28,南京医科大学康达学院,EpiCalc 2000,29,南京医科大学康达学院,实例,计量资料,假设对照组血清胆固醇水平为,215mg/dl,，,合理膳食可以使干预组较对照组降低,15mg/dl,，,已知从其他资料获得胆固醇标准差为,25mg/dl,，,规定,=0.05,（双侧），,=0.05,，计算各组样本数？,30,南京医科大学康达学院,EpiCalc 2000,31,南京医科大学康达学院,EpiCalc 2000,32,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),1,、无任何危险因素的未生育过的妇女（,层）,根据,NICHD MFMU Network,在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两个合作的三级产科中心（,the Royal Alexandra,医院，埃德蒙顿（,RAH,，,1996,）和,St-Francois,dAssise,医院，魁北克（,HSFA,，,1999,）得到的一年分娩记录，我们估计主要结果发生率为,4,。为了发现危险度降低,30,（从,4.0,到,28,）需要,9912,名参加者（每组,4956,人），此时效能为,90,，,错误为,5,。我们将在,层中每组招募,5000,病人，共,10000,人。,2,、,有危险因素的妇女（,层）,根据,NICHD MFMU Network,在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上述两个合作的三级产科中心得到的数据，我们估计在这层中主要结果得发生率将为,15,。同样，我们假设主要结果的发生率将下降,30,。在,错误为,5,，效能为,90,的情况下，需要,2392,名女性（每组,1196,人）来证明主要结果的危险度下降,30,（从,15.0,到,10.5,）。我们将在,层每组招募,1250,人，共,2500,人。,33,南京医科大学康达学院,七、随机,来自总体的随机抽样人群,随机分配到实验组和对照组,34,南京医科大学康达学院,控制混杂的方法,研究设计阶段,随机化,限制,匹配,资料分析阶段,分层分析,多变量分析,35,南京医科大学康达学院,常见的随机分组方法包括：,单纯随机分组（,simple randomization,）,分层随机分组（,stratified randomization,）,区组（整群）随机分组（,cluster randomization,）,36,南京医科大学康达学院,Simple Randomization,37,南京医科大学康达学院,EpiCalc 2000,38,南京医科大学康达学院,Stratification Randomization,Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics,Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist,39,南京医科大学康达学院,总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各,层内再,进行前述的简单随机分组,40,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP)危险度分层,参加,者,低危险层,正处于怀孕且未生育过的妇女,高危险层,正处于怀孕且未生育过的妇女,或生育过的妇女，她们至少存在以下一种情况：妊前慢性高血压,(,在孕,20,周或使用抗高血压药物以前舒张压,90mmHg),，妊前糖尿病（胰岛素依赖型或胰岛素替代型），多产，或妊娠前有先兆子痫史,41,南京医科大学康达学院,以,家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组,要保证组间可比性,(,群间变异越小越好,),Cluster randomization,42,南京医科大学康达学院,随机分组的注意事项,对照组与实验组的,基本条件要均衡可比,两组成员的,易感性要有可比性,两组成员,感染疾病的机会要可比,两组,发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致,对两组的,调查应同样重视,最好用,“双盲法”处理,实验组和对照组,43,南京医科大学康达学院,设立立对照的意义,1,、通过对照组可获得研究指标的数据差异,2,、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响,八、设立对照,影响干预结局的因素,1,、不能预知的结局（,unpredicable,outcome,）,2,、疾病的自然史,3,、,霍桑效应（,Hawthorne effect,）,4,、,安慰剂效应（,placebo effect,）,5,、,潜在的未知因素的影响,44,南京医科大学康达学院,1,、标准方法对照,2,、安慰剂对照,3,、自身对照,4,、交叉对照,对照的种类,45,南京医科大学康达学院,概念：,指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人,员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的,行为和决定干扰试验结果,目的：,减少研究对象和研究者主观因素的影响控制信息偏,倚,种类：,受试者、研究者、设计和资料分析者,九、盲法的应用,46,南京医科大学康达学院,单盲,(single blind),47,南京医科大学康达学院,双盲,(double blind),48,南京医科大学康达学院,49,南京医科大学康达学院,三盲,(triple blind),50,南京医科大学康达学院,51,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),盲法：,通过电子数据管理平台（,GEREQ,）在随机分组时给每个病人一个编号和一个研究治疗药物批号。,52,南京医科大学康达学院,开放试验,(open trial),不可能实现盲法,外科手术,锻炼,饮食,教育,53,南京医科大学康达学院,对照,可比的对照,有效的对照,组间非处理因素可比,组间效应测量可比,随机分配,盲法,保证基线组间平衡,保证随访过程中组间平衡,54,南京医科大学康达学院,1,、,实验措施的标准化,十、实验流行病学研究的质量控制,2,、,确定实验的观察期限,进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准,指标应有特异性，能客观衡量,要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察,在正式试验前要进行必要的检查和考核,要有科学的质量控制措施,55,南京医科大学康达学院,在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法,在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析,先进行统计描述，然后用,2,检验，,t,检验及保护率等计算进行效果分析,第三节 研究资料的收集和分析,56,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),统计分析,:,根据研究目的来进行分析。每一层以对照组为基础计算主要结果相对危险度（,RR,）和,95,CI,。,57,南京医科大学康达学院,一、研究对象的排除和退出,1,、排除（,exclusion,）,2,、,退出（,withdrawal,）,退出的原因,（,1,）不合格（,ineligibility,）,（,2,）,不依从（,noncompliance,）,包括,drop-out,和,drop-in,（,3,）,失访（,loss to follow-up,）,一般要求失访率,10%,58,南京医科大学康达学院,研究对象退出,:,研究对象可能在任何时候退出研究，或者根据调查者判断而被从研究中排除。另外，如果研究对象干扰研究计划或由于管理和（或）安全原因，则她可能被迫退出。一旦研究对象由于出现有害事件而放弃或退出研究，研究调查者或研究协调者必须立即通报,TCC,，传真一份完整的有害经历工作表，同时有调查者的签名。任何出现在放弃或退出研究时出现的有害事件应按照,G,部分所述的安全需求进行随访。如果研究对象的放弃或退出发生在研究完成之前，则相关信息必须输入电子数据管理平台。从研究中退出的病人将仍放在她们所在的组中以便进行,意向性分析,。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),59,南京医科大学康达学院,实验结果的分析方法,同队列研究基本相同,指标选择的要求,二、实验效果的主要评价指标和方法,（,1,）,不但用定性指标，并尽可能用定量指标,（,2,）测定方法具有较高的灵敏度和特异度,（,3,）要易于观察和测量，且易为受试者接受,60,南京医科大学康达学院,频率指标,治疗措施,有效率,治愈率,病死率,生存率,复发率,预防措施,抗体阳性率,发病率,感染率,结局指标,频率指标,计量指标,计量指标,治疗措施,血压,胆固醇,预防措施,抗体几何平均滴度,61,南京医科大学康达学院,1,、,评价,治疗措施效果的主要指标,（,1,）,有效率,（,2,）治愈率,（,3,）,N,年生存率,62,南京医科大学康达学院,（,1,）,保护率（,P.R,）,（,2,）,效果指数（,Index of,Affectiveness,，,IE,）,（,3,）,抗体阳转率,（,4,）抗体几何平均滴度（,GMT,）,2,、评价预防措施效果的主要指标,63,南京医科大学康达学院,（,5,）人群认知、态度、行为的改变：,（,6,）行为危险因素的变化：,（,7,）生存质量的变化,（,8,）干预投入、产出效果评价,慢性非传染性疾病评价指标,-,中间结局变量,64,南京医科大学康达学院,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),统计方法,分析将基于“干预治疗”来进行。对于主要结果，维生素,C,和维生素,E,的效果将分别在两个危险层进行评估：,1,）无任何危险因素的未生育过的妇女，,2,）有危险因素的妇女。首先，我们将比较干预组和安慰剂组基线病情预断变量之间的差异。如果在这些基线变量中无差异，则计算它们的,RR,值和,95,CI,。另外，应用分层分析计算各层,RR,值（,Mantel,Haenszel,法）或者应用多因素回归分析计算各层,OR,值，调整其中可能存在的混杂变量。,对于次要结果，二项变量（如先兆子痫，早产）将用,Cochran,Haenszel,分析。连续结果变量（如出生体重，孕龄）将采用,T,检验，,ANOVA,或线性回归分析（如有需要）以调整其他协变量。,65,南京医科大学康达学院,间歇分析,当每组有,100,个文件和,200,病例后，将用“,Peto,”,标准完成间歇分析。有害事件率将有数据监控和安全委员会（,DMSC,）定期监控。,亚组分析,我们将检验以下情况的不同是否影响了维生素,C,和维生素,E,对主要结果和先兆子痫发生率的效果，这些情况包括：,a,）国家，,b,）种族和社会经济地位，,c,）吸烟与否，,d,）年龄（,20,，,35,，等）在随机分组前和孕,26,周时饮食规定和商业维生素,C,和维生素,E,的消费量，,f,）病人依从性（服用的药片百分比）。用分层分析和多因素回归分析来估计各层,OR,值和它们的,95,CI,，以调整混杂变量和评价交互作用。,Example,抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验,(INTAPP),66,南京医科大学康达学院,偏倚问题,偏倚,(bias),使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。67,南京医科大学康达学院,偏倚问题,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,研究初期,严格、正确地执行随机化分配及盲法,(,隐瞒分组情况,),，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择偏倚,反之，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚,68,南京医科大学康达学院,偏倚问题,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,随机分配后,实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的“退出”,(withdrawal),不合格,(ineligibility),不依从,(noncompliance),失访,(loss to follow-up),降低效率,易引入选择偏倚,69,南京医科大学康达学院,偏倚问题,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,随机分配后,“退出”引起偏倚的原因,退出者发生结局事件的概率不同于继续随访者,(,信息截尾,),信息截尾的程度在不同干预组间不同,意向性分析,(intention to treat analysis),70,南京医科大学康达学院,Example,意向性分析,(intention to treat analysis),71,南京医科大学康达学院,偏倚问题,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,确定偏倚,(ascertainment bias),施加干预的人,被干预的人,判断结局的人,分析数据的人,(,安慰剂,),+,72,南京医科大学康达学院,选择偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,随机化,偏倚问题,73,南京医科大学康达学院,Randomization beautifully solved the problem of confounding,随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题,Placebo and blinding reduce selection and information bias,安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚,The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectiveness.,随机对照临床试验是在人群中建立因果关系最可靠的方式,因而成了评估医学干预效果的金标准,74,南京医科大学康达学院,第四节 流行病学实验研究中的伦理问题,伦理道德问题,（,problems of ethics,）,研究对象人,研究必须具有科学依据,公平选择研究对象,获得知情同意,(informed consent),对照组的选择和“善后,”,处理,较长试验期限导致“延误”问题,75,南京医科大学康达学院,1 1,、,随机化分组,，提高了可比性，较少了偏倚,2,、作为,前瞻性研究,，实验组和对照组同步比较，能最,终作出肯定结论,3,、有助于,了解疾病的自然史,第五节 实验流行病学研究的优缺点,一、主要优点,76,南京医科大学康达学院,1,、研究人群的,依从性问题,不易把握,2,、受,干预措施适用范围的约束,，所选择的研究对象代,表性不够,3,、观察时间长、现场范围广的研究容易,失访,4,、,费用,较观察性研究高,5,、有时涉及到,伦理道德问题,二、主要局限性,77,南京医科大学康达学院,与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较,78,南京医科大学康达学院,伤寒疫苗自,1896,年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。,1962,年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首次肯定了其预防效果。,受试者随机分三组：,第一组接种伤寒石炭酸死菌苗,第二组接种伤寒乙醇死菌苗,第三组未接种为对照组,第六节 实验流行病学研究举例,现场试验：,南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验,79,南京医科大学康达学院,石炭酸菌苗组,乙醇菌苗组,对照组,1954,年接种人数,11503,120127,11988,发病例数,7,17,23,罹患率,(1/,万,),6.1,14.1,19.2,1955,年接种人数,8595,8913,9200,发病例数,2,6,8,罹患率,(1/,万,),2.3,6.7,8.9,病例数合计,9,23,31,接种组与对照组伤寒罹患率比较,引自,Pollock T.M,：,Trials of,Prophylaitic,Agents for the Control Communicable Disease.WHO,Geneve,1961.,80,南京医科大学康达学院,社区干预试验：,New-burgh-Kingston,龋齿与饮水加氟试验,背景,美国纽约州的两个城市,New-burgh,和,Kingston,，,位于哈德逊河畔，相距约,35,公里，人口约,3,万左右，龋齿发病率相似。于,1945,年在这两个城市进行了供水系统中加,NaF,预防龋齿的社区干预试验（类实验）。,分组和干预措施,由于人群无法随机分组，对,New-burgh,作为氟处理区,，于,1954,年,5,月,2,日开始在供水系统中加入,NaF,，,把氟的浓度从原来的,0.15ppm,提高到,1.2ppm,。,Kingston,同意作为对照区，饮水中的氟浓度保持不变,，仍为,0.05ppm,。,81,南京医科大学康达学院,随访,在实验连续进行了,10,年以后，进行最终评价。每个地区有,2000,名左右的儿童接受牙科检查。虽然临床检查不是以“盲法”进行，但,X,线检查以及,X,片的分配是在州卫生部门随机进行的，读片的医生并不了解他读的是来自上述哪个城市的片子。,评价指标,衡量龋齿发生率的指标之一是,100,个生成恒齿中，龋齿、缺失齿或修补齿（,DMF,）,的数目。,82,南京医科大学康达学院,在,6-9,岁儿童组中，,Kingston,为,23.1,，,New-burgh,为,10.0,，比,Kingston,相对下降了,57%,。,New-burgh,各年龄组儿童龋齿都下降，但在年龄较大的儿童中下降程度不如年幼儿童组。,16,岁年龄儿童的,DMF,发生率,Kingston,为,56.9,，,New-burgh,为,34.8,，比,Kingston,下降,41%,。,实验中对氟化水的有害效应进行了观察，没有发现致畸牙、氟中毒或斑釉。,比较了两市居民的健康状况，没有发现由于氟供水引起有关医学指标和生命统计指标的显著性差异。,伊利诺斯州的,Aurora,地区的龋齿发生少，该地区水中天然含氟量为,1.2ppm,。在,New-burgh,和其它实施供水加氟地区龋齿发生率下降到与,Aurora,地区相同水平。,结果与评价,83,南京医科大学康达学院,30,20,10,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1945,年,5,月,2,日后年数,DME,数,1/100,生成,恒齿,New-burgh,和,Kingston 6-12,岁儿童生成恒齿中龋齿数（,1944-1945,）,New-burgh,Kingston,84,南京医科大学康达学院,总 结,RCT,IS,The Gold Standard of Study Design,85,南京医科大学康达学院,