白细胞介素的免疫调节作用及相关临床病症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,白细胞介素的免疫调节作用及相关临床病症,白细胞介素（,IL,）,-17,的概念,Th17,细胞亚群的分化调节,IL-17,家族及分化调节作用,IL-17,的相关临床病症,类风湿关节炎,(RA),腰椎间盘退变,溃疡性结肠炎,(UC),白细胞介素（,IL,）,-17,的概念,白细胞介素（,IL,）,-17,是近年来发现的一种促炎症性细胞因子，是一种含有,155,个氨基酸的糖蛋白。,通过与受体的特异性结合发挥生物学作用，与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。,人类白细胞介素,17,（,hIL-17,）是一种炎症前因子，其家族成员在自身免疫性疾病、移植排斥反应及炎症中起着重要作用。,主要由,Th17,细胞分泌,IL-17,普遍存在于,Th17,细胞、,T,细胞、,CD8+,记忆性,T,细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞中,但是主要来源于,Th17,细胞群。,Th17,细胞亚群的分化调节,由天然,CD4+T,细胞分化而来。,抗原呈递细胞（如,DC,）位于初始,CD4+T,细胞分化途径上游：,炎症刺激环境,+DC+Treg,Th17,抗原刺激信号,+DC,产生的,IL-12,Th1,抗原刺激信号,+DC,产生的,IL-4,Th2,Th-17,细胞与,CD4+CD25+Treg,（调节性,T,细胞）的分化相互抑制和排斥,Th-17,与,CD4+CD25+Treg,IL-6,和转化生长因子,（,TGF-,）是,Th17,和,CD4+CD25+Treg,细胞分化的,关键因子。,机体免疫系统未被激活时，,TGF-,有利于,Treg,的形成，成为抗炎症调节性,T,细胞，抑制炎症形成，并组织自身免疫性疾病的,发生。,感染发生后，天然免疫系统产生的,IL-6,抑制了,Treg,的生成，在,TGF-,协同作用下促进了,Th-17,的生成。,Th17,与,Treg,可以相互转化，形成免疫网络。,IL-6,、,IL-23,水平升高时，,Treg,自我分化为,Th-17,，,IL-17,分泌释放增强，炎症反应持续存在和加重。在集体炎症反应中，当,Th17,增加时常提示,Treg,减少。,IL-6,和,TGF-,的作用机制,TGF-,通过细胞膜上的,TGF-R/TGF-R,活化下游分子,SMAD2/3/4,并导致初始,CD4+T,细胞转录因子,Foxp3+,和,RORt,上调,因此,TGF-,能同时启动,Th17,细胞和,CD4+CD25+Treg,的分化。,IL-6,通过细胞膜上受体,gp130/IL-6Ra,活化下游分子,TAT3,、,STAT1,在,TGF-,协同作用下,STAT-3,可上调,RORt,表达及抑制,Foxp3,的表达,诱导初始,CD4+T,细胞分化为,Th17,促进,IL-17,的表达和分泌,同时抑制初始,CD4+T,细胞,CD4+CD25+Treg,细胞的分化。,Th-17,受到细胞因子的调节,Th17,发育成熟后,细胞的稳态、增殖及,IL-17,的释放主要由,IL-17,、,IL-23,及,IL-21,调节。,IL-23,：由,DC,及其他抗原呈递细胞分泌的细胞因子,IL-23,可以激活,JAK-STAT,信号途径,引起,JAK2,、,Tyk2,的磷酸化,从而促进,STAT3,磷酸化，激活,STAT3,而促进,IL-17,的分泌。,另外，,IL-23,不像其他,T,细胞存活因子,(,如,IL-7),一样持续产生,因此,Th17,细胞的长期存活依赖慢性炎症。,IL-21,：,Th17,细胞分泌的,IL-21,通过自分泌环路,促进,STAT-3,和,RORt,表达,促进,Th17,细胞的增殖,是,Th17,细胞生物学效应放大的主要机制。,综上所述，,TGF-,和,IL-6,首先启动,Th17,分化,随后,Th17,自分泌产生,IL-21,扩大分化规模增加,Th17,细胞数量,IL-23,则在分化后期维持,Th17,稳定分化成熟起着重要作用。,IL-17,家族及分化调节作用,IL-17,家族成员主要有,6,个。,分别是,IL-17A(IL-17),IL-17B,IL-17C IL-17D(IL-27),IL-17E(IL-25)IL-17FIL-17A,：为家族主要成员是活化的,Th17,细胞产生的由,155,个氨基酸组成的同型二聚体,相对分子质量为,32 000,N,端含有一个,1923,个氨基酸残基的信号肽,染色体定位于,6p12,。与单纯疱疹病毒与小鼠的细胞毒性,T,淋巴细胞某些蛋白有一定的同源性。,IL-17B,：基因定位于,5q32-34,人,IL-17B,基因区域与常染色体隐性遗传病,Charot-Maric-Tooth,脱髓鞘病有关。,IL-17C,：基因位于,16q24,氨基酸序列与,IL-17,有,26%28%,的相似性,能与单核细胞结合,释放肿瘤坏死因子,(TNF)-,、,IL-1,但不能刺激成纤维细胞释放IL-6,也不能与,IL-17R,结合。,IL-17D,：是一种新的分泌型细胞因子,能刺激内皮细胞产生,IL-6,、,IL-8,、,GM-CSF,（,粒细胞集落刺激生物因子,）,可以抑制髓样造血祖细胞向红细胞分化。,IL-17E,：与,IL-17A,同源性最小,只有,15%20%,主要促进靶细胞分泌,IL-6,、,IL-8,、,G-CSF,招募中性粒细胞聚集。,IL-17F,：与,IL-17A,最相近,有,50%,的同源性,染色体定位相近。,IL-17,作用的信号转导途径,IL-17R,分布广,CD56+NK,细胞、单核细胞、人肺表皮细胞系,A549,等都有,IL-17R,的表达。,IL-17,与,IL-17R,结合后,主要通过,3,种途径传导信号：,利用,TRAF6,、,NIK,和,IKK-,活化,NF-B,NF-B,的核定位信号暴露出来后,NF-B,快速易位入核,与靶基因启动子处的,B,位点结合,启动转录及蛋白合成。,可以通过有丝分裂原活化的蛋白激酶,(mitogen actived protein kinase,MAPK),信号通路传导信号,其中最主要的是细胞外调节蛋白激酶,(ERK),、,c-Jun,氨基末端激酶,(JNK),、,P38,通路,通过,JAKS/STATs,途径传导信号,IL-17,可以诱导,JAK1/2/3,、,TyK2,以及,STAT14,的磷酸化活化,其中,JAK2,最为重要,活化的,STAT,自胞质进入胞核,促进各种因子的转录,。,IL-17,的分化调节作用,IL-17,通过刺激靶细胞释放前炎症细胞因子及动员中性粒细胞的细胞因子发挥作用,诱导,IL-6,、,-,氧化氮,(NO),和前列腺素,E2(PGE2),产生,同时上调,IL-1,、,TNF-,、,INF-,和,CD40,配体等炎症细胞因子基因表达,促进局部炎症的进展和扩大。,IL-17,与,TNF-,、,IL-1,相互作用,产生协同效应,促进,NO,的合成及,PGE2,的表达,与,IFN-,协同作用使靶细胞,IL-8,、单核细胞趋化蛋白,(MCP)-1mRNA,表达增高，介导中性粒细胞和单核细胞聚集于炎症部位,引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶,(MPO),等蛋白水解酶活性的增高,在体内引起中性粒细胞以间隔腔室的形式大量聚集。,IL-17,可以提高,CXC,趋化因子的表达,进一步促进中性粒细胞在炎症部位聚集,;IL-17,还可以引起支气管上皮细胞、静脉内皮细胞、关节滑膜细胞释放,CXC,趋化因子配体,(CXCL)-8,引起中性粒细胞的趋化反应。,IL-17,可以上调共刺激分子、主要组织相容性复合物,(MHC),抗原及,T,淋巴细胞刺激抗原肽呈递能力,促进,DC,成熟。,D.IL-17,还可以放大共刺激分子如细胞黏附因子,(ICAM)-1,的诱导作用，协同刺激,T,细胞的活化。,IL-17,的相关临床病症,白细胞介素,-17(IL-17),作为一种前炎症细胞因子,与多种炎症性及自身免疫性疾病有关,.,类风湿关节炎,(RA),椎间盘退变,溃疡性结肠炎,(UC),类风湿关节炎,(rheumatoid arthritis,RA),类风湿关节炎,(rheumatoid arthritis,RA),是一种以关节滑膜及周围结缔组织异常增生、关节进行性破坏为主的慢性自身免疫性疾病,(AID),。其病理特征为慢性滑膜炎侵及下层的软骨和骨组织,造成关节破坏。,IL-17,在,RA,的发生发展过程中起着关键作用，可导致血管新生、滑膜增生、软骨破坏及骨吸收增加。滑膜中,IL-17,的mRNA,水平可预测关节破坏的严重程度,损害越重,血清中,IL217,水平越高,IL-17,是判断,RA,病情程度的重要指标之一。,椎间盘退变,椎间盘是人体内最大的无血管器官，髓核组织被致密的纤维环和软骨终板包绕，与机体的免疫系统隔离，因此椎间盘被认为是机体的免疫赦免部位。当髓核组织暴露于机体的免疫系统，就会激起机体的自身免疫反应。,研究发现退变的椎间盘组织中有免疫细胞的浸润和多种炎症因子的高表达。在退变颈椎间盘组织 中，,IL-17,免疫反应阳性率和,mRNA,的相对表达量均较正常显著升高，说明,IL-17,的表达与椎间盘退变相关，,IL-17,可能参与了椎间盘退变的病理过程。,溃疡性结肠炎,(ulcerative colitis,，,UC),溃疡性结肠炎,(ulcerative colitis,，,UC),是一种常见的复发性、非特异性慢性结肠炎症，病变以局限于黏膜和黏膜下层为主要特点。,研究发现，,UC,组患者血清,IL-23,和,IL-17,水平明显高于正常，差异有显著统计学意义,(P,0.01),，轻度、中度、重度,UC,患者血清,IL-23,和,IL-17,的浓度水平均呈逐渐升高趋势。说明,IL-23,和,IL-17,确实参与,UC,发生、发展过程，且可能在,UC,的发病机制中发挥积极的作用。,参考文献,【1】,戴小波,孙万邦,.IL-17,免疫调节作用的研究进展,J.检验医学与临床,2011,86,（,3,）,:32-35,【2】,李绪斌,杨文东,.,类风湿关节炎早期患者血清,IL217,及,MMP29,水平变化,J.,检验医学与临床,2011,10(10):2524-2525,【3】,张新春,王丽,胡华丽,刘磊,.,类风湿性关节炎检测,CRP,和,IL-17,的临床价值,J.,中国实用医药,2011,26(9):123-125,【4】,夏婧,周影娜,张湘燕,张程,.,慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中、水平的变化及意义,J.,贵州医药,2011,35(8):691-694,【5】,林秋水,周许辉,王新伟,熊怡淞,东人,袁文,.,退变颈椎间盘中,IL-17,表达与分布的研究,J.,颈腰痛杂志,2011,32(2):83-87,【6】,郑紫丹,万晓强,刘梁英,.,溃疡性结肠炎患者血清,IL-23,和,IL-17,的水平变化及意义,J.,细胞与分子免疫学杂志,2011,27(2):203-204,【7】Saito S,Nakashima A,Shima T,et al.Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancyJ.Am J Reprod Immunol,2010,63(6):601-610.,【8】Zeng WP,Chang C,Lai JJ.Immune suppressive activity and lack of T helper differentiation are differentially regu-lated in natural regulatory T cellsJ.JImmunol,2009,183(6):3583-3590.,【9】Toh 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