细胞信息转导优质PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞信息转导,多细胞生物,多级调节,单细胞生物,直接反应,外部环境刺激,细胞信息传递,(,Signal Transduction,),:,细胞接受外界的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应的过程,An animal cells dependence on multiple extracellular signals,细胞信息传递方式,细胞分泌各种,化学物质,(,信息物质）,来调节其他细胞的代谢和功能,1,、直接接触的细胞：,细胞连接；细胞识别,2,、未接触的细胞：,化学通讯,化学信号转导的一般步骤,特定的细胞释放,信息物质,信息物质经扩散或血循环到达,靶细胞,与靶细胞的,受体,特异性结合,受体对,信号,进行,转换,并启动细胞内,信使系统,靶细胞产生,生物学效应,细胞信息转导体系的基本要素,Elements of Cell Communication,信息分子,signal molecule,受体,receptor,转导体,transducer,效应体,effector,Extracellular signal molecule(ligand),Receptor protein,Intracellular signaling proteins,Metabolic enzyme,Gene regulatory protein,Cytoskeletal protein,Altered metabolism,Altered gene expression,Altered cell shape or movement,(transducer),(effector),一、信息物质,Signal Molecules,细胞外,信息物质,细胞内,信息物质,（一）,细胞外,信息物质,(,extracellular,signal molecule,),细胞外信息物质：配体（,ligand,）或,第一信使,由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质,（,1,）特点：少量、短寿、高效、特异,（,2,）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌,神经分泌,内分泌,旁分泌,自分泌,（一）神经递质,又称突触分泌信号,(synaptic signal),由神经元突触前膜释放，,作用时间较短。,乙酰胆碱、去甲肾上腺素,（二）内分泌激素,(hormone),又称内分泌信号,(endocrine signal),由内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞，经受体介导发挥作用，大多数作用时间较长。,含氮激素,类固醇激素,氨基酸衍生物,肾上腺素,甲状腺素,小肽类,胰高血糖素 催乳素,蛋白质类,胰岛素 生长激素,糖蛋白类,促甲状腺素 促黄体激素,性激素 皮质醇 醛固酮,（三）局部化学介质,又称,旁分泌信号,(paracrine signal,由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；,一般作用时间较短。,生长因子前列腺素 气体信号等,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为,自分泌信号,(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,小分子亲脂性分子,类固醇激素、甲状腺素、维生素,D,、维甲酸,亲水分子,肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子,亲脂分子中只与膜受体结合者,前列腺素,气体分子,NO,、,CO,、,H,2,S,细胞外信息分子的种类,细胞受第一信使刺激后产生的在细胞内起传递信息作用的化学分子,二、,细胞内,信息物质,(,in,tracellular,signal molecule,),在,细胞内,传递信息的,小分子,物质，如：,Ca,2+,、,DAG,、,IP,3,、,cAMP,、,cGMP,、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使,(secondary messenger),第三信使,(third messenger),负责,细胞核内外,信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的,核蛋白,，能调节基因的转录，又称为,DNA,结合蛋白。,二、受 体,Receptor,细胞膜上或胞内能特异识别外源化学信号并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂,受体的特征,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,特定的作用模式,可逆性,细胞表面受体,（,cell surface receptor,）,细胞内受体,intracellular receptor,）,受体分类,细胞膜受体,membrane receptor,受体分类,核受体,nuclear receptor,与,G,蛋白偶联的受体,含内在酶结构的受体,与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体,离子通道受体,(nAChR),胞内受体,（多肽、儿茶酚胺等）,（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）,Cell surface receptors,1,、环化受体,(,配体依赖性离子通道,),，配体是神经递质,受体结构,受体本身为离子通道，即,配体门通道,（,ligand-gated channel,）。,主要存在于,神经,、,肌肉,等可兴奋细胞，其信号分子为,神经递质,。,分类：,阳离子通道：乙酰胆碱、,Glu,、,5-,羟色胺受体,阴离子通道：,Gly,、,-,氨基丁酸受体,离子通道型受体,2,、,G,蛋白偶联受体,（蛇型受体，,serpentine receptors/,七个跨膜,螺旋受体,7 transmembrane segment receptors,）,3,、单个跨膜,螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶受体（,receptor tyrosine kinase,RTK,）：受体胞内区具有激酶活性。如：,EGF,受体、,IGF,受体,与胞浆中蛋白激酶偶联的受体,(kinase-linked receptor),：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的,T,激酶。如：生长激素受体、干扰素受体,RTK,受体结构,胞外区,疏水跨膜,螺旋区,含,RTK,的胞内区,受体自身磷酸化,(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体,(,catalytic receptor,),大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶,(,tyrosine protein kinase,TPK,),被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,4,、胞内受体,（,intracellular receptor),位于,细胞浆和细胞核,中的受体，多为,DNA,结合蛋白,。,(1),相关配体,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,(2),功 能,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与,DNA,的顺式作用元件结合，调节基因转录。,高度可变区（,N,端）：与转录激活有关；抗体结合部位,DNA,结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合,铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动,配体结合区（,C,端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录,核受体结构示意图,受体类型,环形受体,蛇形受体,单跨膜螺旋受体,胞内受体,三、转导体（,transducer,）：,G,蛋白,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递,至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,美国科学家,Gilman,和,Rodbell,因发现,G,蛋白及其在细胞信息转导中的作用，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖,(1994),。,G,蛋白,(G protein,，,trimeric GTP-binding regulatory protein,),：,位于细胞膜上胞浆侧，可与,GTP/GDP,结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信号，其活性与,GTP/GDP,密切相关，故而得名,。,G,蛋白组成：,G,、,G,、,G,、,亚基结合紧密,亚基与,的结合松散,差异主要表现在,亚基上,GDP,非活化型,GTP,活化型,作用分子开关：,亚基结合,GDP,处于关闭状态，结合,GTP,处于开启状态。,亚基具有,GTP,酶活性，能催化所结合的,GTP,水解，恢复无活性的三聚体状态。其,GTP,酶的活性能被,GAP,增强。,G,蛋白,G,蛋白组成,G,蛋白活性调节,G,s,:,激活腺苷酸环化酶,adenylate cyclase,AC,肾上腺素,胰高血糖素,甲状旁腺素,G,i,:,抑制腺苷酸环化酶,adenylate cyclase,AC,吗啡,G,q,：激活磷脂酶,C,加压素,促甲状腺素释放激素、促甲状腺素,G,o,：激活磷脂酶,C,大脑中主要的,G,蛋白，调节离子通道,不同,G,蛋白,亚基不同,亚基基本相同,G,蛋白的种类,G,蛋白偶联,受体的信息传递途径,激素,受体,蛋白,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白,生物学效应,作用机理,两种,G,蛋白的活性型和非活性型的互变,百日咳毒素：抑制,Gi,，激活,AC,G,蛋白的活性调节剂,霍乱毒素：激活,Gs,，激活,AC,G,蛋白,G,蛋白,ADP,化,细菌毒素对,G,蛋白功能的影响,AC,活性持续增高,cAMP,大量积聚,霍乱毒素,小肠上皮细胞通透性增加，导致严重腹泻，脱水,G,s,a,ADP-,核糖化,G,s,蛋白持续激活,霍乱弧菌,G,s,a,的,GTP,酶失活,支气管对组胺、低血糖超敏感，导致阵发性咳嗽,百日咳毒素,百日咳杆菌,G,i,a,ADP-,核糖化,G,i,a,的,GDP,不能释放,G,i,蛋白无活性,四、效应体（,effecter,）,1,、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化,2,、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应,调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式,主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化,Ser/Thr,蛋白激酶：催化,Ser/Thr,磷酸化,Tyr,蛋白激酶：催化,Tyr,磷酸化,酪氨酸磷酯酶,Ser/Thr,磷酯酶,信息传递途径,Signaling,Pathway,一、膜受体介导的信息传递,cAMP-,蛋白激酶,途径,Ca,2+,-,依赖性,蛋白激酶,途径,酪氨酸,蛋白激酶,途径,核因子,途径,一、,cAMP,信息转导途径（,肾上腺素、胰高血糖素,）,组成,胞外信息分子,G,蛋白偶联受体,G,蛋白,腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,，,AC),cAMP(second messenger),蛋白激酶,A,(protein kinase A,，,PKA),46,配体,+,受体,G,蛋白,AC,cAMP,PKA,效应蛋白,A,激酶通路,AC,：腺苷环化酶,PKA,：蛋白激酶,A,47,A,激酶通路,1.cAMP,的合成与分解,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5,-AMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Mg,2+,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),cAMP,的作用,激活,PKA,PKA,无活性,PKA,有活性,PKA,的作用,（,1,）对代谢的调节作用,使效应蛋白,Ser/Thr,磷酸化，调节物质代,谢和基因表达。,（,cAMP-dependent protein kinase,，,PKA,）,例：肾上腺素调节糖原分解,磷酸化酶激酶,(inactive),磷酸化酶激酶,b-P,(active),磷酸化酶,(inactive),磷酸化酶,(active),磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,肾上腺素参与糖原分解，升高血糖,肾上腺素受体,肾上腺素,受体复合物,激活,s,蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,PKA,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶抑制剂,-P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,肾上腺素与,肾上腺素能受体结合,cAMP,磷酸化酶,b,激酶,(,有活性,),磷酸化酶,b,(,无活性,),磷酸化酶,a,(,有活性,),糖原,1-,磷酸葡萄糖,ATP,x,分子,40 x,分子,10 x,分子,100 x,分子,1000 x,分子,10000 x,分子,10000 x,分子,PKA,(,无活性,),磷酸化酶,b,激酶,(,无活性,),PKA,(,有活性,),血糖,(2),对基因表达的调节作用,cAMP,应答元件,(DNA),(cAMP response element,CRE),cAMP,应答元件结合蛋白,(protein),(,cAMP response element bound protein,CREB),Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA,结合域,细胞膜,核 膜,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,（二）,Ca,2+,依赖性蛋白激酶途径,Ca,2+,Ca,2+,2.5mmol/L,0.011,mol/L,肌浆网,内质网,线粒体,Ca,2+,：参与收缩、运动、分泌、分裂等生命活动,第二信使,配 体,膜受体,Gp,蛋白,PLC,生物学效应,PIP,2,IP,3,DAG,Ca,2+,PKC,PLC,：磷脂酶,C,IP,3,：三磷酸肌醇,DAG,：甘油二脂,PKC,：蛋白激酶,C,CaM,：钙调蛋白,Ca,2+,-CaM,CaM,激酶,PLC,信息传递途径,1.Ca,2+,磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子,Gq,蛋白,蛋白激酶,C(protein kinase C,PKC,),磷脂酶,C(phospholipase C,PLC,),甘油二脂,(diacylglycerol,DAG,),三磷酸肌醇,(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),（,C,激酶通路）,促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素,62,A,1,A,2,O,O CH,2,O C R,1,|,R,2,C O CH O,|,CH,2,O,P O,|,OH,C,D,1,4,5,磷脂酰肌醇（,phosphoinositides,PI,）：,PI,、,PIP,、,PIP,2,占真核细胞膜类脂的,2%-8%,磷脂酶,C(PLC):,在动物脑中含量丰富,.,水解产物为,DAG,和,各种磷酸肌醇,(IP,IP,2,IP,3,等,),C,激酶通路,63,(1)DAG,，,IP,3,的生物合成和功能,磷脂酰肌醇二磷酸,甘油二酯,三磷酸肌醇,DAG,，,IP,3,的 功 能,DAG,：,脂溶性，在磷脂酰丝氨酸,(PS),和,Ca,2+,协同下激活,PKC,IP,3,：,水溶性,与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内,Ca,2+,释放,调节基因表达,（,2,）,PKC,的生理功能,调节代谢,活化的,PKC,引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,Hormone,PIP,2,PKC,Gq,IP,3,DAG,PLC,PLC signal transduction pathway,Gene transcription,target protein,P,Ca,2+,2.Ca,2+,钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、,G,蛋白、,PLC,、,IP3,、,Ca,2+,、钙调蛋白、,CaM,激酶（,CaM kinases I-IV),(Ca,2+,CaM,激酶途径,),组成,钙调蛋白,(calmodulin,CaM),一条多肽链，有四个,Ca,2+,结合位点。与,Ca,2+,结合成,Ca,2+,-CaM,，,CaM,是,CaM,激酶的亚单位，可磷酸化多种功能蛋白质（,Ser/Thr,）。,PKA/PKC,途径比较：,配体,+,受体,G,蛋白,AC,cAMP,PKA,效应蛋白,(Ser/Thr),配体,+,受体,G,蛋白,PLC,PKC,效应蛋白,DAG,+,IP,3,Ca,2+,(Ser/Thr),（三）酪氨酸蛋白激酶途径,(tyrosine protein kinase,TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型,TPK,（位于细胞质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（,erb-B,、,kit,、,fms,等）编码的受体,非受体型,TPK,（位于胞浆）,如底物酶,JAK,和原癌基因（,src,、,yes,、,ber-abl,等）编码的,TPK,T,激酶通路,1.,受体型,TPK-Ras-MAPK signal pathway,Figure 6.12a,The Biology of Cancer,(Garland Science 2007),SH2,结构域：能与,Tyr,磷酸化的多肽链结合,鸟苷酸交换因子。促进,Ras,与,GTP,结合而被激活,72,几乎,1/3,人类肿瘤中发现有,Ras,突变。它对细胞分化至关重要。注射,Ras,抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引起的,DNA,合成。,Raf(MAPKKK),：一条肽链，,N,端调节区,C,端催化区,.,与,Ras-GTP,结合后其丝,/,苏蛋白激酶活性被激活,可磷酸化丝,/,苏氨酸残基,Ras,：一条多肽链，分子量,21KD,，作用机理类似,G,。故又称,P21,蛋白或小,G,蛋白,MAPKK(mitogen activated protein kinase kinase,MEK):,有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶,MAPK(mitogen activated protein kinase,ERK):,有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化,Ser/Thr,关键酶,在进化上保守,磷酸化包括一系列转录因子的多种底物,调节基因表达,.,双重特异性,：,磷酸化,Tyr,或,Ser/Thr,EGFR,介导的,Ras-MAPK,信号途径,表皮生长因子受体（,epidermal growth factor receptor,EGFR,）是一个典型的受体型,TPK,RasMAPK,途径是,EGFR,的主要信号通路之一,EGFR,介导的信号转导过程,76,酪氨酸蛋白激酶信息传递,/T,激酶通路,Ras,蛋白,PKC,、,CaM,激酶,受体二聚体化,生长因子,膜受体,受体的,TPK,活化,PLC,调控基因表达,PIP2,IP3,DAG,生物学效应,MAPKK,修饰转录因子,PDK,PI-3K,PI-3,4-P,2,PI-3,4,5-P,3,PKB/Akt,生物学作用,MAPK,Raf,蛋白,77,-JAKs-STAT,途径,*,非催化型受体,*,JAKs(janus kinases),*,信号转导子和转录激动子,(signal transductors and activators of transcription,，,STAT),组成,2.,非受体型,TPK signal pathway,受体二聚体化,生长因子,膜受体,胞浆的,JAKs,活化,STAT,活化,调控基因表达,生长激素（,GH,）、细胞因子（,G-CSF,等）、,干扰素（,IFN,）、白细胞介素（,IL-2,，,6,等）,干扰素诱导,JAK,、,STAT,复合体核内转移及调节基因转录机制,(,四,)cGMP,蛋白激酶途径（,G,激酶通路）,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、,NO,舒张血管平滑肌。,生物学效应,受体鸟苷酸环化酶活化,心钠素,膜受体,cGMP,PKG,效应蛋白磷酸化,NO,可溶性受体,PKG,活化,（五）肿瘤坏死因子受体介导的转录因子,NF-,B,的活化,NF-,B,是重要的炎症和应激反应信号相关的转录因子。肿瘤坏死因子受体（,TNF-R,）、白介素,1,受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是,NF-,B,（,nuclear factor-,B,，,NF-,B,）通路,Figure 6.29a,The Biology of Cancer,(Garland Science 2007),生物效应：,机体防御反应、,组织损伤和应激、,细胞分化和凋亡、,肿瘤生长抑制,等,85,(,六,)TGF-,途径,（,1,）胞外信息：,TGF-,、活化素、骨形态发生蛋白,等,（,2,）膜受体：,TR,和,受体具有,Ser/Thr,蛋白激酶活性,（,3,）效应蛋白：,SMAD,（,4,）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移,等,86,87,二、胞浆,/,核内受体及其信息传递,配体进入细胞,胞内受体,配体,-,受体二聚体化,调节基因表达,配体,-,受体复合物,与核内的激素反应元件结合,配体特点,(,多为脂溶性小分子,),：类固醇类激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素、维甲酸、活性维生素,D,3,核受体超家族分类,受体类别,代表性成员,类固醇,激素受体,（,I,型受体）,糖皮质激素受体（,glucocorticoid receptor,，,GR,）,盐皮质激素受体（,mineralcorticoid receptor,，,MR,）,雌激素受体（,estrone receptor,，,ER,）,孕激素受体（,progestogen receptor,，,PR,）,雄激素受体（,androgen receptor,，,AR,）,非类固醇,激素受体,（,II,型受体）,甲状腺激素受体（,thyroid hormone receptor,，,TR,）,视黄酸受体（,retinoid X receptor,，,RAR,）,视黄醇,X,受体（,retinoid X receptor,，,RXR,）,维生素,D3,受体（,vitamin D3 receptor,，,VDR,）,过氧化物酶体增殖活化受体（,peroxisome proliferator-activator receptor,PPAR),孤儿核受体,（,III,型受体）,神经生长因子诱导受体（,nerve growth factor-induced receptor,NGFI-B),睾丸受体,2,（,testis receptors 2,TR2),X,染色体连锁孤儿受体（,X-linked orphan receptor-1,）,细胞内的受体蛋白有的位于细胞核内，有的位于细胞质中，但是大多为,DNA,结合蛋白，具有转录因子活性，直接调节细胞的基因表达，因此被称为核受体（,nuclear receptors,，,NR,）,核受体超家族大多具有转录因子活性,三、核受体作为转录因子直接调节靶基因的表达,92,信息转导途径间的交互联系,Cross Talk of Signal Transduction Pathway,一条信息转导途径中的成员可干预另一条,信息转导途径,不同的信息转导途径可共同调控同一信息,分子及基因调控区,一个信息分子可激活多条信息转导途径,调节网络,regulatory network,各信息传递途径间交互联系,多通路信息分子,一、一种信息作用多条通路,磷脂酰肌醇,3,激酶（,PI3K,）,胰岛素,胰岛素受体底物,受体的,TPK,激活,ras,PLC,C,激酶通路,T,激酶通路,二、一种通路的组分调节另一条通路,各信息传递途径间交互联系,通路调节,Ca,2+,腺苷酸环化酶,促甲状腺素释放激素,C,激酶通路,A,激酶通路,PKC,cAMP,PKA,各信息传递途径间交互联系,多通路效应蛋白,三、不同通路调节同一蛋白,cAMP,Ca,2+,PKA,CaM,激酶,CREB Ser133-P,CRE,调控基因表达,A,激酶通路,C,激酶通路,糖原合酶的多条通路,各信息传递途径间交互联系,97,The Integrated Circuit Governing Cell Proliferation,98,改变细胞内信号转导分子的构象,改变细胞内信号转导分子的定位,促进转导分子复合物的形成或解聚,改变小分子信使的浓度和分布,细胞转导信号的方式途径,第三节,细胞信号传导与医学,深入认识发病机制,诊断治疗靶标,家族性高胆固醇血症：,LDL,受体缺陷,非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍,其它：,G,蛋白异常（霍乱,/,百日咳）,EGFR,介导的信号转导过程与癌症发生,103,104,Iressa(ZD1839 or gefitinib),:EGFR inhibitor,Tarceva(OSI-774 or erlotinib),:EGFR inhibitor,(OSI Pharmaceuticals/Genentech),Erbitux(IMC-C225 or cetuximab),:Monoclonal antibody to EGFR,(ImClone/Bristol Myers Squibb),(AstraZeneca),EGFR,受体阻断剂目前用于治疗部分肺癌病人,105,106,在药物设计领域，,K-Ras,蛋白是一个传奇。作为人类癌症中最常见的突变癌基因，,30,多年来它一直位列在所有研究人员的“靶点”清单上。尽管如此的高调，由于许多的制药、生物技术公司和高校实验室都未能设计出一种能够成功靶向这一突变基因的药物，在科学界里,K-Ras,被视作是“无药可及”的靶点。,30%,的人类肿瘤，包括,90%,的胰腺癌、,40%,的结肠癌和,20%,的非小细胞肺癌中存在突变。,加州大学旧金山分校霍华德休斯医学研究所（,HHMI,）的研究人员，,鉴别并利用了,K-Ras,一个新发现的“阿喀琉斯之踵”（,Achilles heel,）。,这一薄弱点就是,HHMI,研究人员,Kevan M.Shokat,和同事们在,K-Ras,上,新发现的一个“口袋”（结合位点）。,Shokat,和他的研究小组设计出了,一种化合物，证实它可以进入到这一口袋里，抑制突变,K-Ras,的正常,活性，但不会影响正常的蛋白。,107,科学家们破解了人胰高血糖素,G,蛋白偶联受体受体的三维原子结构，,这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，,是潜在的,II,型糖尿病治疗药物的靶标。,Cell,：华裔杰出青年解析,B,类,GPCR,结构G,蛋白偶联受体（,GPCRs,）是一类与,G,蛋白有信号连接的受体家族，定位在细胞膜上感知各种细胞外分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是,GPCR,的激活剂或者拮抗剂。其相关研究成果获得了去年的诺贝尔化学奖。,108,重要内容：,1,、重要名词：,Signal Transduction;G protein,2,、,受体分类及其作用特点,3,、,cAMP-,蛋白激酶途径的特点及基本过程（以肾上腺素为例）,4,、,Ca,2+,-,依赖性蛋白激酶途径的特点及基本过程（以去甲肾上腺素为例）,5,、,酪氨酸蛋白激酶途径的特点及基本过程（以,EGF,为例）,6,、,胞浆,/,核内受体及其信息传递的特点,