肠道功能异常和常见皮肤病的探讨.ppt

Click to edit Master title,Click to edit Master text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title,Click to edit Master text,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title,Click to edit Master text,Second level,Third level,Fourth levelFifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肠道功能异常和常见皮肤病的探讨,肠道粘膜屏障,人体肠道内栖息着大量的正常微生物，正常情况下并不损害机体继康，这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能,:,机械屏障,免疫屏障,化学屏障,生物屏障,防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位,肠道,机械屏障与化学屏障,由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成,肠上皮细胞吸收细胞,:,吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体，只允许水分子和小分子水溶性,物质有选择性通过,杯状细胞,:,分泌粘液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体，,抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。,潘氏细,:,具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素,5,和人类防御素,6,，,抑制细菌移位、防治肠源性感染,。,细胞间连接有,:,紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，,紧密连接最为重要,由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白,(occludin),、闭合蛋白,(claudin),家族、带状闭合蛋白,(zonulaoccludens,，,ZO),家族、连接黏附,(junctionaladhesionmolecule,，,JAM),等。,肠道,生物屏障,肠道的细菌库组成，,99,左右为专性厌氧菌，微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障,专性厌氧菌,(,主要是双歧杆菌等,),通过粘附作用与肠上皮紧密结合，形成菌膜屏障，竞争抑制肠道中致病菌与肠上皮结合，抑制它们的定植和生长,肠道,免疫屏障,包括肠相关淋巴组织,(GALT),和弥散免疫细胞,肠相关淋巴组织,分布于肠道的集合淋巴小结，即,Peyer,结,:,是免疫应答的诱导和 活化部位弥散免疫细胞则是肠粘膜免疫的效应部位,1,、,M,细胞：,主要负责抗原的提呈,2,、,粘膜层淋巴细胞,(LPL),：,含,T,、,B,细胞，分泌细胞因子，中和外来抗原,3,、,肠上皮内淋巴细胞：,主要功能是细胞杀伤作用,4,、,肠巨噬细胞：,起抗原呈递的作用，又具有吞噬灭菌的功能,5,、,分泌型,IgA,：,是胃肠道和粘膜表面主要免疫效应分子，它是防御病菌在肠道粘膜粘附和定植的第一道防线,具体免疫学等作用极待深入研究,肠道屏障功能的认识进展,1986,年,Carrico,等人提出,“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”,1988,年,Wilmore,提出创伤、手术后患者,“肠道是应激的中心器官”2006,年,中华医学会消化病学会提出,“肠道屏障功能损伤不仅是,MODS,的靶器官，更是,MODS,的启动者”,常见诱发肠道屏障功能损伤原因,炎性肠病、肠梗阻、重症急性胰腺炎、重症胆管炎、梗阻性黄疸、肝硬化、心、肺、肾功能障碍、严重创伤、休克、感染、烧伤、白血病、内毒素血症、肠外营养支持等,烧、烫伤，器官移植，外科手术及创伤，出血性休克等,胃肠道细菌过度生长,药物,感染,静脉营养,物理性损伤,外科应急,肠道屏障功能损伤,化疗及放射性肠道损伤等,多种疾病,营养不良,我们检查发现：,长期接受激素、免疫抑制剂治疗患者,脓包型银屑病患者,聚合型痤疮患者,接受阿维,A,治疗患者,均有肠道微生态的明显异常,胃肠道异常与相关皮肤病疾病,胃肠道与皮肤病相关疾病,主要机理,肠病相关性皮病,-,关节炎综合征,细菌抗原以糖多肽的形式释放入血，形成免疫复合物，然后沉积于,皮肤及滑膜,肠道病毒,在淋巴组织中复制并通过病毒血症扩散，,病毒可复制在皮肤和黏膜上,肠病性肢端皮炎,肠道吸收功能紊乱，基本氨基酸吸收不良导致蛋白质和脂肪代谢障碍,肠道血管瘤黏膜皮肤色素沉着症,机理不清，后者可引发反复严重出血,肠杆菌属感染的皮肤表现,肠杆菌属是一类革兰氏阴性杆菌，此菌属包括产气杆菌及阴沟杆菌，在机体免疫功能低下是，容易发生感染，,多形性皮疹,胃肠道异常与相关皮肤病疾病,胃肠道与皮肤病相关疾病,主要机理,食管鳞癌,掌踱角化症,发生后,5,年中,15 25,外可发展为食管鳞癌,而,65,岁后食管癌的发生率高达,95,外,胃癌与黑棘皮病,局部皮肤乳头状角质增生和色素沉着,左右对称,好发于腋、会阴、颈项、口唇、眼睑、脐周、肛门等皮肤粘膜部位,胃肠道息肉综合征,伴有出血、肠套叠、腹泻、吸收不良和癌变外，,皮肤色素异常,类癌综合征,皮肤角化及色素异常，,肠蠕动亢进、腹痛、水样泻、消化不良,;,其它表现,胰腺癌,游走性血栓性静脉炎,:,常可由胰头癌引起,而且是胰腺癌中最常见的一种皮肤表现,胰腺炎,血从胰尾延至后腹膜造成左,腰胁部青紫,腹腔内出血沿镰状韧带和园韧带扩展至脐部造成,脐周青紫,即为,Cullen,征,胰高糖素瘤综合征,以皮炎、口炎、,血清高糖素增高、糖耐量异常、体重减轻和贫血为主要特征,中医理论中的肠与皮肤,肺与大肠相表里,肺主皮毛,其华在脸,.,肠道菌群异常与常见皮肤病是否,有关,？,益生菌,(Probiotic),源于希腊语,“,对生命有益,”,，是定植于人体肠道内，能产生确切健康功效的活的,有益微生物的总称,早在上个世纪初,(1907,年,),，著名细菌学家、诺贝尔奖得主梅切尼科夫即提出,益生菌可以延年益寿的假说,人类胃肠道微生态菌群种类,厌氧菌,兼性厌氧菌,需氧菌,专性厌氧菌占,97,一,99,由于胃酸的关系，胃内菌群数相对较少，能分离到乳酸杆菌、酵母菌、肠球菌等，十二指肠和空肠相对无菌，分离的菌群和胃类似,类杆菌、,双歧杆菌均占,90,以上,，为肠道的优势菌群,Jean MK,Klaus C,，,Kaemmerer E,，,et a1,Intestinal barrier,：,molecular pathways and modifiersJ J,World J Gastrointest Pathophysiol,，,2013,4(4),：,94,99,DOh 10,4291,wjgp,v4,i4,94,专性厌氧菌,需氧菌,兼,性厌氧菌,益生菌对人体有益的机制,促进有益菌的繁殖和抑制有害菌的生长,益生菌在改变宿主肠道菌群的同时，也使其自身的益生特性得到发挥。,益生作用主要是通过直接或者间接的调整宿主肠道微生物的组成。激活宿主内源性微生物群或者免疫系统的活性来实现,肠道菌群异常,益生菌减少,益生菌死亡增加,菌群移位,肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制,菌群失调所致肠道黏膜通透性增加,，后者与心血管病疾病、哮喘、食物过敏、,AD,湿疹、荨麻疹、银屑病、疱疹样皮炎、自身免疫性疾病、代谢性疾病、炎症性肠病等密切相关。,肠道的益生菌通过刺激分泌白细胞因子：,白介素,10,、转化生长因子,B,抑制,Th2,诱导的过敏 反应，并诱导产生口服免疫耐受，促进,IgA,分泌，增强黏膜防御机制，起到抗过敏作用。,Suez J,，,Korem T,，,Zeevi D,，,et a1,Ariticial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota lJ J,Nature,，,2014,，,514(7521),：,181,186,DOI,：,10,1038,naturel3793,肠道菌群失调引发过敏性皮肤病的可能机制,研究发现，,食物过敏婴儿与非过敏婴儿之间的肠道定植菌群存在差异，,过敏婴儿肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌明显减少，而大肠杆菌却显著增加。,婴儿期,肠道梭状芽孢杆菌定植数量增多,可增加日后患过敏性湿疹和哮喘的概率。,Penders J,，,Thijs C,，,van den Brandt PA,，,et a1,Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy,：,the KOALA Birth Cohort StudyJ,Gut,，,2007,，,56(5),：,661667,DOI,：,10,1136,gut,2006,100164,肠道益生菌与常见皮肤病,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,湿疹,湿疹的高发年龄是婴幼儿期,，可能与个体早期肠道菌群建立迟缓或肠道菌群结构破坏而造成机体免疫功能和肠道屏障功能发育不完善有关，尤其当,Th1,Th2,平衡失调时易引发变态反应性疾病,Alm,等对,5000,多例婴儿调查发现：,在出生后,1,个月内如接受抗生素药物治疗，其患过敏性疾病的危险明显增高,Aim B,，,Erdes L,，,Mtjllborg P,，,et a1,Neonatal antibiotic treatment in ariskfactorforearlywheezingJ3,Pediatrics,2008,121(4),：,697-702,DOh 10,1542,peds,2007,1232,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,湿疹,临床中许多反复发作或顽固性的大面积湿疹，可因某种手术或感冒原因,应用抗生素后症状得到短时缓解,湿疹患者，,在消化道疾病积极治愈后，湿疹得到明显改善,提示消化道炎症或胃肠道微生态变化可能与湿疹的发病、播散与反复发作有关,。,Bodera P,，,Chcialowski A,Immunomodulatory effect of probiotic bacteriaJ,Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov,，,2009,，,3(1)58,64,DOI,：,10,2174/187221309787158461,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,AD,研究显示，若儿童,在婴幼儿期肠道菌群多样性减少，则学龄期患,AD,等过敏性疾病的风险明显增大。,许多婴幼儿或青少年,AD,患者常有剖腹产、牛奶喂养、早期抗生素应用史、或有便秘、大便干结、恶臭等，,提示其可能与肠道菌群紊乱有密 切关系,成人,AD,患者粪便中双歧杆菌及乳酸杆菌的数量明显低于健康组，提示成人,AD,患者存在肠道菌群失调的情况。,Foolad N,，,Armstrong AW,Prebiotics and probiotics,：,the prevention and reduction in severity of atopic dermatitis in childrenJ J,Benef Microbes,，,2014,，,5(2),：,151-160,DOI,：,10.3920,BM2013.0034,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,慢性荨麻疹,研究发现：慢性荨麻疹患者发病,与,寄生于人,口腔及胃黏膜层的胃幽门螺杆菌,(Hp),的感染与其关系密切,Hp,阳性患者经抗,Hp,治疗,2,周可有良好效果,，甚至不复发。有学者认为，,Hp,参与了慢性荨麻疹的发病过程,Persechino S,，,Annibale B,，,Caperchi C,，,et al,Chronic idiophatic urticaria and Helicobacter pylori,：,a specific pattern of gastritis and urticaria remission after Hencobacter pylori eradication J,Int J Immunopathol Pharmacol,，,2012,25(3),：,765-770,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,慢性荨麻疹,Hp,免疫机制可能是：,打破机体的免疫应答平衡，,处于,Thl,或,Th2,占优 势的极化状态,，而慢性荨麻疹也存在着,Thl,Th2,比 例失衡,Hp,产生的空泡毒素,A,在,增加胃黏膜的渗透性同时，可促进抗原物质和过敏 原的吸收，进而与致敏肥大细胞结合，,导 致荨麻疹的发生；,释放,IL-1,，肿瘤坏死因子,(TNF),，干扰素,(IFN)1,等炎症介质，,导致肥大细胞脱颗粒，促发组胺释放,作为一种完全抗原可引起机体免疫反应产生,Hp,特异性,IgE,抗体，,使机体发生过敏反应,胃,Hp,除引发,胃黏膜的损伤,以外，还伴有,肠道菌群失调,，这种胃肠道微生态的变化可能在慢性荨麻疹发病中起到重要作用。,Persechino S,，,Annibale B,，,Caperchi C,。,et a1,Chronic idiophatic urticaria and,日卅,jcobacter pflori,：,a specific pattern of gastritis and urticaria remission after Hencobacter pylori eradication lJ j,Int J Immunopathol Pharmacol,，,2012,25(3),：,765,770,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,银屑病,有研究发现：,应激反应,(,如，感染、饥饿、创伤等,),发生时，机 体为维持心脑脏器的血流，在肠绒毛的血管袢处发 生血流短路,动脉血不经肠绒毛的毛细血管网直接 进入肠绒毛静脉，肠黏膜因缺血缺氧坏死、肠道黏 膜受损，,肠道内细菌可易位入血，形成一过性菌血症，入血的细菌为适应环境变化形成部分或完 全破壁的,L,型细菌，,这种细菌作为抗原，长期刺激 机体引发免疫反应，长此以往会引起机体产生多种 炎症因子，机体免疫功能失调,161,，形成了皮肤炎症 反应，引发,银屑病,Zheng J,Investigations into inflammatory skin disorders throuIgh the innate immune systemJ,Chin J Dermatol,，,2007,，,40(1),：,2-3,DOI,：,10,3760/j.issn,：,0412-4030.2007.01.002,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,银屑病,疾病表型会随微生 物菌落在不同个体间发生转移,银屑病有数十种易 感基因，不同易 感基因的银屑病患者，是否也,因 胃肠道微生态变化不同而启动了不同的炎症免疫学发病机制，而发生不同类型的银屑病,开展这方面的研究将对银屑病的发病机制探讨及 治疗模式的改变提供有力的证据作用,Onsun A,，,Arda Ulusal H,，,Su O,，,et a1,Impact of Hejicobaeter pyJod infection on severity of psoriasis and response to treatmentlJ J,Eur JDermatol,，,2012,，,22(1),：,117120,DOh 10,1684,ejd,2011,1579,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,过敏性紫癜,(HSP),过敏性紫癜,(HSP),HSP,患儿急性期存在肠道菌群结构紊乱，导致,肠黏膜上皮细胞损伤，对受体的识别与结合异常，导致宿主对肠道共生菌,“,感知,”,错误，产生异常排斥反应而发病,Luo W,，,Xu H,，,Chen XQ,Intestinal microflora changes in children with Henoch-SchSnlein purpuraJ,J Clin Pediatr,，,2014,，,32(10),：,907-911,DOI,：,10,3969/j,issn,1000-3606,2014,10,04,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,过敏性紫癜,(HSP),HSP,的发病可能与,Hp,感染有关,腹型,HSP,患儿胃肠黏膜活检可检出,Hp,，阳性率达,68.89,一,75.00,。,根治,Hp,有利于,HSP,尤其是腹型,HSP,的康复。,可能是,Hp,感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了机体与消化道内食物、病原体等变应原的接触机会，放大了机体过敏反应程度而导致,HSP,Sasi L,，,Baum S,，,Agmon-Levin N,，,et a1,Autoimmune bullous diseases the spectrum of infectious agent antibodies and review of the 1iterature lJj,Autoimmun Rev2011,，,10(9),：,527535,DOh 10,10160,autrev,2011,04,003,胃肠道微生态失衡与免疫相关性皮肤病,其他免疫相关性皮肤病,Hp,可能参与了干燥综合征、多形性红斑、疱病、自身免疫性疾病、皮肤淀粉样变性、瘙痒症、痒疹、斑秃、口腔溃疡等发病。,胃肠道微生态的变化带来的菌群失调，肠道黏膜通透性增加，可能还与,疱疹样皮炎、痤疮、肠源性肢端皮炎、色素沉着一息肉综合征、脂溢性脱发、白癜风等有关,Maksimova OV,，,Gervazieva VB,，,Zverev W,Intestine microbiota and allergic diseasesJZh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol,，,2014,，,(3),：,4960,。,肠道菌群的调节及其对皮肤病的治疗思考,ESICM,（欧洲重症监护医学会）,推荐治疗原则,肠 道,功能损伤,通透性增加,（,D-,乳酸）,肠粘膜损伤,（,DAO,）,细菌移位,（,LPS,）,及时给予肠内营养，避免给予胃肠动力药,Gln+,肠内营养,抗生素,+,抗菌素,肠内,肠外,促动力肠内营养,+,胃肠动力药,Gln+,促动力肠内营养,抗生素,+,抗菌素,肠外,Gln+,促动力肠内营养,对症处理,+,肠外,肠功能修复,肠内营养,预防,SIRS,、,MODS,对症处理,+,肠外,肠功能修复,肠内营养,预防,SIRS,、,MODS,注：,Gln,谷氨酰胺,SIRS,全身炎症反应综合征，可导致,MODS,（多器官功能衰竭综合征）,ESICM,（欧洲重症监护医学会）,推荐治疗原则,肠 道,功能损伤,通透性增加,（,D-,乳酸）,肠粘膜损伤,（,DAO,）,细菌移位,（,LPS,）,及时给予肠内营养，避免给予胃肠动力药,Gln+,肠内营养,抗生素,+,抗菌素,肠内,肠外,促动力肠内营养,+,胃肠动力药,Gln+,促动力肠内营养,抗生素,+,抗菌素,肠外,Gln+,促动力肠内营养,对症处理,+,肠外,肠功能修复,肠内营养,预防,SIRS,、,MODS,对症处理,+,肠外,肠功能修复肠内营养,预防,SIRS,、,MODS,注：,Gln,谷氨酰胺,SIRS,全身炎症反应综合征，可导致,MODS,（多器官功能衰竭综合征）,肠道菌群的保护,不滥用抗生素类药物、激素、免疫抑制剂及吃有害的垃圾食品,在接受对肠道菌群及功能有损伤的药物和手段时，应同时进行保护性治疗,加强身体锻炼，提高自身免疫力,益生菌的补充,益生菌：,是指含活菌及其代谢产物的有益于机体健康的生物制剂，如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等。,益生元：,是可促进机体有益菌生长增殖的物质，如非消化性低聚糖，包括低聚甲糖、木苏糖等。,合生元：,是指将益生菌和益生元合用的混合制剂。,Maksimova OV,，,Gervazieva VB,，,Zverev W,Intestine microbiota and,allergic diseasesJ,Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol,，,2014,，,(3),：,49-60,乳酸杆菌的补充,对于健康的人来说，每天喝一两杯，一天大约食用,250-500,克,是比较合适的。酸奶本身也含有一定热量，饭后喝酸奶就等于额外摄入这些热量，引起了体重上升。最好饭后半小时到一个小时饮用，可调节肠道菌群，对身体健康有利。,在益生菌发酵乳制品方面，国际上大量的研究表明，只有产品中益生菌的活菌数达到,110,7,个,/mL,才能够发挥其应有的功效。,张和平，我国益生乳酸菌研究与产业化现状及发展对策，生物产业技术，,2009.06(11,月,),：,053-055.,促生长因子的认识及应用,促生长因子有：,半乳糖,肝浸汁,蜂蜜,新鲜乳清,番茄汁,维生素,C,卷心菜汁,益生元的作用,益生元作为能刺激益生菌生长的食品成分，在,AD,患儿中使用益生元物质,(,如，益生菌乳酸菌,GG),，对无家族史的婴儿湿疹有明显的保护作用。,AD,患儿喂服细菌裂解液，其内含有热灭活的非致病性大肠杆菌裂解液及粪肠球菌裂解液，这种干预方式可有效地阻止疾病的发展。,中医中药与肠道益生菌保护可能相关,益肺健脾方药对,肠道益生菌保护有益,参苓白术散,四君子汤加减,六君子汤加减,七星茶,润燥止痒胶囊,肠道菌群调节的重要意义,肠道菌群的调节必须与相关疾病的直接治疗措施联合,肠道菌群的调节在预防疾病发生有重要作用,肠道菌群的调节可提高治疗效果，减少治疗药物的副作用,