限制性饮食可增强性行为.doc

Cell Metab（IF=27.7）|青岛大学揭示间歇性禁食增强性行为的作用机制 原创 科研事 科研事 2025年4月1日 07:30
Cell Metab（IF=27.7）|青岛大学揭示间歇性禁食增强性行为的作用机制
原创 科研事 科研事 2025年4月1日 07:30 上海
       随着年岁的增长，女性的生育能力逐渐减弱，这已是广泛认可的生物学规律。然而，男性同样会经历生殖功能的退化，只是这一过程不像女性更年期那样具有一个清晰的节点。实际上，男性在衰老过程中也会出现一系列显著的生理变化，包括激素水平的波动、睾丸功能的减退，以及精子数量和活力的下降。
        但男性衰老带来的影响远不止于此。它不仅涉及内分泌系统和生殖器官的变化，还会波及到性行为的心理调控层面。研究显示，性欲减退在年长男性中十分常见——在70岁及以上的男性中，大约有四分之一报告存在性欲低下的问题。毫无疑问，年龄增长是影响男性性欲的一个核心因素。
        近年来，饮食干预，尤其是热量限制（CR）和间歇性禁食（IF），被越来越多的研究证实具有延缓衰老、提升健康寿命的潜力。而就在2025年3月28日，青岛大学的周宇教授与德国神经退行性疾病研究中心的Dan Ehninger合作，在《Cell Metabolism》上联合发表了一项突破性的研究成果。论文题为《Intermittent fasting boosts sexual behavior by limiting the central availability of tryptophan and serotonin》，揭示了间歇性禁食在改善性行为方面的潜力，并深入探讨了其背后的神经生物机制。
       该研究以雄性C57BL/6J小鼠为模型，系统评估了IF对衰老相关性功能衰退的影响。令人意外的是，研究发现，IF并未通过提升传统生殖指标（如精子质量或激素水平）来改善老年小鼠的繁殖能力，而是通过显著增强交配行为实现了生殖成功的延续。其背后机制在于，间歇性禁食限制了色氨酸——一种5-羟色胺（血清素）前体——从外周向中枢神经系统的输送，从而抑制了随着年龄增加而增强的5-羟色胺能抑制效应。
        这一研究不仅为饮食干预在男性性功能保护中的应用提供了新视角，也提示我们，性行为的调控并非完全依赖传统的生殖系统参数，脑内神经递质的变化同样起着关键作用。饮食、代谢与行为三者之间的微妙关系，正逐渐揭示出一个更为复杂而精细的调节网络。
一、间歇性禁食可防止雄性小鼠因衰老而导致的生育能力下降
根据之前的研究结果，该研究发现，只有一部分（43%）年龄超过23个月的雄性C57BL/6J小鼠在与3个月大的年轻雌性小鼠配对的3周内成功繁殖（图1A）。为探索间歇性禁食（IF）是否能够调节衰老相关的生殖能力下降，该研究将雄性C57BL/6J小鼠分为IF和常规喂养（AL）两组，从8周龄开始实施饮食干预，并持续至研究结束。通过与年轻雌性小鼠配对，开始在8个月和24个月的雄性小鼠中进行生育力测试（图1B，具体方法见STAR Methods）。结果显示，8个月龄组的所有雄性小鼠均成功繁殖（图1C）。与此一致，24个月龄的常规喂养组仅有38%的雄性小鼠成功繁殖后代，而间歇性禁食组的24个月龄雄性小鼠成功繁殖率为83%，表明间歇性禁食显著改善了与衰老相关的生殖能力障碍（图1C）。此外，无论是间歇性禁食还是年龄，都未对后代的数量和性别分布产生影响（图1D和1E）。

图 1 间歇性禁食可防止因衰老导致的男性生殖成功率下降
二、间歇性禁食不会影响衰老相关的内分泌变化和男性生殖系统的改变

        衰老与睾丸重量下降、精子生成减少、精子数量减少及功能变化（包括运动能力下降）相关。该研究进一步探讨了间歇性禁食（IF）是否通过改善雄性生殖道的衰老效应，促进生殖成功。尽管IF未减缓衰老引起的睾丸重量下降，反而导致其进一步减轻（图2A），但该研究通过对年轻（3个月）和老年（24个月）雄性小鼠的睾丸进行RNA测序分析，发现衰老引起的转录组变化（图2B，67个差异表达基因，FDR<0.05），包括某些基因的下调和上调（图2D，表S1）。基因本体（GO）分析显示，衰老相关基因富集于免疫反应和炎症相关术语（表S1）。然而，饮食对转录组的影响有限，仅发现1个基因受饮食影响，另有1个基因表现出显著的年龄×饮食交互效应（图2B、2E、2F，表S1）。
        此外，差异表达分析显示，衰老引起的重复元素上调（如鼠类逆转录病毒序列MURVY-int和IAPLTR4等），但IF对睾丸重复元素表达未产生显著影响（图2G–2I，表S1）。

图 2 间歇性禁食不能阻止睾丸衰老相关的变化

       在精子数量和质量分析中，IF对精子计数、游泳速度、游泳范围及不动精子比例未产生显著改善，甚至在某些方面加剧了衰老效应（图3A–3E）。酸性磷酸酶活性检测未显示出年龄或IF效应（图3F）。通过对精子进行RNA测序分析，发现衰老对精子转录组有显著影响（图3G，111个差异表达基因，FDR<0.05），但IF对精子转录组的影响较小（图3H–3K，表S2）。GO分析显示，衰老敏感基因在防御反应和免疫相关术语中显著富集（表S2）。仅1个基因受饮食影响，2个基因表现出显著的年龄×饮食交互效应（图3I–3J，表S2）。
        此外，DNA甲基化分析显示，尽管衰老引起的甲基化变化在基因组中有显著差异（124个区域），但IF未能逆转这些变化（图3L–3N，表S2）。该研究总结认为，IF对雄性生殖衰老的改善效应可能与其对生殖系衰老的影响较小有关。对3个月与24个月雄性小鼠的内分泌状态分析未发现IF对睾酮水平的显著影响（图S1）。

图 3 间歇性禁食并不能阻止精子衰老相关的变化

 三、间歇性禁食通过减弱血清素行为抑制来促进雄性小鼠的性行为
          该研究进一步探讨了衰老雄性小鼠生殖能力下降是否源于配对行为的减少，假设IF通过促进交配行为，改善衰老相关的生殖缺陷。通过设置交配试验，8月龄和24月龄雄性小鼠在单独饲养环境下，接受AL或IF处理，并与年轻雌性小鼠进行5分钟交配试验（图4A）。结果显示，年老雄性小鼠与雌性接触时互动时间显著减少（图4B，表S3），且其他行为指标（如第一次骑乘延迟、骑乘频率等）也与交配活动减少一致（图4C和4D，表S3），表明配对行为减少可能是衰老相关生殖成功下降的重要原因。IF处理显著改善了老年小鼠的交配行为，增加了互动时间，减少了第一次骑乘延迟，提升了骑乘频率和带插入的骑乘频率（图4B–4D，表S3），表明IF通过促进交配行为来缓解衰老相关的生殖功能障碍。

图4 IF促进男性性行为
         此外，短期（6周）IF治疗未能显著改善雄性小鼠的交配行为，尤其是在老年小鼠中表现出负面效应（图S2）。这些结果表明，长期IF更有助于改善交配行为。
雄性交配行为由多种兴奋性和抑制性神经回路调控，研究显示衰老雄性小鼠中多巴胺水平下降、血清素水平上升（图5B和5C），与性行为的抑制相关。该研究假设IF通过改变神经递质系统的平衡，刺激交配行为。分析结果确认了衰老雄性小鼠多巴胺水平的下降和血清素水平的升高（图5D和5G），并未发现IF显著影响其他促进或抑制交配行为的神经递质系统（图5D–5F和5H–5J）。然而，IF特别抑制了血清素水平的升高（图5G），表明IF可能通过减弱血清素的抑制作用来促进交配行为。

图5 IF消除了雄性交配行为的血清素抑制
         进一步的药理验证实验显示，注射血清素前体5-羟色胺（5-HTP）后，IF雄性小鼠的交配频率显著减少（图6B和6D），表明增加血清素传递会抑制雄性交配行为。综上，IF可能通过减弱血清素的抑制作用来解除雄性交配行为的抑制。

图6 药理学增加中枢血清素抑制男性性行为

 四、间歇性禁食通过限制色氨酸的利用来降低中枢血清素浓度
        该研究进一步探讨了间歇性禁食（IF）对大脑血清素水平的影响（图7A–7H）。血清素通过色氨酸（Trp）合成，经5-羟色氨酸（5-HTP）中间体在色氨酸羟化酶和芳香族氨基酸脱羧酶的催化下完成（图7A）。血清素的降解通过不同机制介导，包括其通过单胺氧化酶和醛脱氢酶代谢为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）以及通过犬尿氨酸途径降解（图7A）。该研究使用ELISA检测了3、8和24月龄雄性小鼠（分别接受AL或IF饮食）的大脑中Trp、5-HTP和5-HIAA的浓度。结果显示，IF不仅降低了大脑中血清素的浓度，还降低了其前体Trp、5-HTP以及降解产物5-HIAA的浓度（图7B–7D）。进一步的Western blot和qPCR分析未发现IF小鼠与AL小鼠在调控血清素合成或降解的酶表达水平上的差异（图S3A–S3L）。RNA-seq分析也未发现IF对与血清素合成或降解相关基因表达的影响（表S5）。此外，qPCR分析未发现IF对任何血清素受体表达的明显影响（图S4A–S4N）。
         这些结果表明，IF降低大脑血清素浓度并非通过改变其局部代谢，而是可能由于IF减少了Trp从血液进入大脑的供应。为了验证这一假设，研究考虑了两种可能性：一是IF可能通过影响跨血脑屏障的Trp运输机制，减少Trp进入大脑。该研究通过Western blot、qPCR和RNA-seq数据分析，探讨了IF是否改变了Trp转运蛋白（Lat1）的表达，发现AL和IF小鼠之间未见明显差异（图S5A–S5E，表S5），表明IF未改变这些转运机制。
         另一种可能是IF通过减少Trp的血浆浓度，进而减少Trp的跨血脑屏障运输（图7A）。为了探究这一可能性，研究使用ELISA测量了3、8和24月龄雄性小鼠在AL或IF饮食下的血浆Trp浓度。实验结果表明，IF小鼠的血浆Trp浓度显著降低（图7E），表明IF通过限制外周Trp供应来降低大脑血清素含量。
       尽管IF小鼠的饮食量较AL小鼠高（平均为AL小鼠的1.76倍）（图S6B），但这并未导致IF小鼠血浆Trp浓度的降低。因此，IF对Trp的摄入减少是导致其血浆浓度下降的主要原因。

图 7 间歇性禁食和衰老通过改变外周色氨酸供应影响大脑血清素的丰度
五、年龄和间歇性禁食对中枢血清素的影响可以通过其对外周色氨酸的影响来解释
        该研究假设在间歇性禁食（IF）小鼠中，Trp（以及其他氨基酸）可能通过动员外周组织（如骨骼肌）中的蛋白质池支持能量生产。断食后，在重新进食期间，食物来源的Trp可能被摄取到这些组织中，从而恢复消耗的蛋白质池，并降低血浆Trp浓度。为验证这一假设，研究通过饲喂含有15N标记Trp的标准鼠粮，分析了IF与AL小鼠骨骼肌中Trp的摄取情况。结果显示，IF小鼠的15N-Trp标记肽的比例增加（图7H），提示IF可能通过增加Trp向骨骼肌的摄取，降低血浆Trp浓度。
        进一步分析发现，IF和衰老对大脑血清素浓度的影响可以通过它们对外周Trp供应的影响来解释。通过部分相关分析，研究发现，在考虑血浆和大脑Trp浓度后，年龄和饮食对大脑血清素浓度的影响并不显著（图7F），表明IF和衰老对大脑血清素的影响可完全通过它们对Trp前体的供应影响来解释。
         此外，该研究还发现，衰老过程中外周Trp的变化与氨基酸代谢的广泛改变相关。通过代谢组学分析，研究确认衰老小鼠血浆Trp浓度增加（图S7B），并通过回归分析识别出172种与年龄相关的代谢物（表S6）。分析还揭示了“氨基酸、肽类及其类似物”在衰老代谢物中的显著富集（图S7D），并强调了氨基酸代谢相关的通路（图S7E）。这些结果表明，衰老伴随广泛的氨基酸代谢变化。
        进一步的回归分析表明，Trp的氧化产物——氧吲哚丙氨酸，与Trp浓度显著相关（图S7F，表S6）。此外，探索性分析发现，Trp浓度与多种氨基酸相关代谢物呈正相关（图S7H和S7I），进一步支持衰老期间Trp浓度升高与氨基酸代谢变化之间的联系。
        综合这些数据，该研究提出一个模型：IF通过改变Trp在组织中的分布或减少饮食中Trp的供应，降低血浆Trp浓度，从而减少大脑血清素浓度并促进雄性小鼠的性行为。尽管IF未改善精子质量、内分泌变化等其他指标，但其通过增强交配行为，显著提高了老年雄性小鼠的生育力。
 总结
 该研究首次证实，间歇性禁食（IF）能显著促进雄性小鼠的性行为和生殖成功。研究发现，IF通过减少血清素对性行为的抑制作用，调节了中枢血清素水平，而这一变化源于外周色氨酸供应的减少。IF小鼠的血浆色氨酸浓度下降，限制了其向大脑的转运，进而降低了大脑血清素水平。尽管IF未改善传统的生殖指标，如精子质量或内分泌功能，但其通过促进交配行为有效提高了老年雄性小鼠的生育能力。

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