第六章芳酸类非甾体抗炎药物-PPT.pptx

第六章芳酸类非甾体抗炎药物 双水杨酯双水杨酯 贝诺酯贝诺酯 salsalatesalsalate benorilatebenorilate 苯甲酸及其钠盐苯甲酸及其钠盐 羟苯乙酯羟苯乙酯(benzoic acid and benzoic acid and (ethyparobenethyparoben)sodium benzoatesodium benzoate)丙磺舒丙磺舒 甲芬那酸甲芬那酸 (probenecidprobenecid)()(mefenamic acidmefenamic acid)氯贝丁酯氯贝丁酯 布洛芬布洛芬(clofibrateclofibrate)()(ibuprofenibuprofen)二、主要理化性质二、主要理化性质1 1、酸性酸性l分子结构中具有游离羧基而显酸性分子结构中具有游离羧基而显酸性,但药但药物得酸性受苯环、羧基或取代基得影响。物得酸性受苯环、羧基或取代基得影响。2 2、水解性水解性l分子结构中具有酯键或酰胺键分子结构中具有酯键或酰胺键,易水解易水解(三三)吸收光谱特性吸收光谱特性l分子结构中具有苯环与特征官能团分子结构中具有苯环与特征官能团,均具有紫外均具有紫外与红外特征吸收光谱。与红外特征吸收光谱。(四四)基团或元素特征基团或元素特征l分子结构中得特征基团或元素具有特征得理化分子结构中得特征基团或元素具有特征得理化特征特征二、主要理化性质二、主要理化性质第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、与铁盐得反应一、与铁盐得反应l1 1、水杨酸及其盐水杨酸及其盐+一、与铁盐得反应一、与铁盐得反应l2 2、苯甲酸苯甲酸 l3 3、丙磺舒丙磺舒 二、缩合反应二、缩合反应l酮洛芬具有二苯甲酮结构酮洛芬具有二苯甲酮结构,在酸性条件下雨二硝在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应l凡就是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨凡就是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基得药物均可反应。基得药物均可反应。三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应l1 1、直接反应直接反应 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠l2 2、水解后反应水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基贝诺酯具有潜在芳伯氨基l3 3、甲芬那酸与对甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在硝基苯重氮盐在NaOHNaOH介质中偶介质中偶合产生橙红色。合产生橙红色。大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点 +K +K2 2CrCr2 2O O7 7 深蓝色深蓝色 棕绿色棕绿色 甲芬那酸甲芬那酸 +H+H2 2SOSO4 4 黄色黄色 绿色荧光绿色荧光JP(14)JP(14)四、氧化反应四、氧化反应五、水解反应五、水解反应1 1、阿司匹林阿司匹林 五、水解反应五、水解反应2 2、双水杨酸双水杨酸 3 3、氯贝丁酯氯贝丁酯六、特征元素得反应六、特征元素得反应1、氯元素得鉴别氯元素得鉴别 2、硫元素得鉴别硫元素得鉴别 美美洛洛昔昔康康含含二二价价硫硫,经经高高温温分分解解产产生生硫硫化化氢其她氢其她,遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。七、紫外吸收光谱法七、紫外吸收光谱法八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法水杨酸得红外吸收图谱水杨酸得红外吸收图谱33002300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H37002900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠得红外吸收图谱对氨基水杨酸钠得红外吸收图谱八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法八、色谱法八、色谱法l薄层色谱法薄层色谱法l高效液相色谱法高效液相色谱法第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质得检查一、阿司匹林中特殊杂质得检查(一一)杂质来源杂质来源 l原料残存原料残存(生产过程中乙酰化不完全生产过程中乙酰化不完全)、水、水解产生解产生(贮存过程中水解产生贮存过程中水解产生)一、阿司匹林中特殊杂质得检查一、阿司匹林中特殊杂质得检查(二二)检查方法检查方法 1 1、游离水杨酸检查游离水杨酸检查 利用利用SASA可与可与FeClFeCl3 3呈色呈色,用比色法检查用比色法检查(曾用曾用)。ChP2010ChP2010采采用用1%1%冰冰醋醋酸酸甲甲醇醇溶溶液液制制备备供供试试品品溶溶液液(10mg/ml),10mg/ml),采采用用高高效效液液相相色色谱谱法法检检查查,按按外外标标法法 以峰面积计算以峰面积计算,游离水杨酸不得过游离水杨酸不得过1%1%。一、阿司匹林中特殊杂质得检查一、阿司匹林中特殊杂质得检查(二二)检查方法检查方法 2 2、有有关关物物质质 主主要要检检查查除除游游离离水水杨杨酸酸外外得得成成分分,有苯酚有苯酚;醋酸苯酯醋酸苯酯;水杨酸苯酯水杨酸苯酯;乙酰水杨酸苯酯。乙酰水杨酸苯酯。ChP2010ChP2010采采用用HPLCHPLC法法检检查查,以以供供试试品品溶溶液液(10mg/ml10mg/ml)得得稀稀释释液液(0 0、5%5%)为为对对照照,除除水水杨杨酸酸外外,其其她她各各杂杂志志呢峰面积得与不得大于对照溶液主峰面积呢峰面积得与不得大于对照溶液主峰面积(0 0、5%5%)。二、甲芬那酸中特殊杂质得检查二、甲芬那酸中特殊杂质得检查(一一)合成工艺合成工艺l甲芬那酸就是以邻甲芬那酸就是以邻-氯苯甲酸与氯苯甲酸与2 2,3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺在在CuCu得催化下缩合而成得催化下缩合而成,因此成品药物中要检查因此成品药物中要检查铜盐铜盐及及有关物质有关物质。(二二)2 2,3-3-二甲基苯胺得检查二甲基苯胺得检查二、甲芬那酸中特殊杂质得检查二、甲芬那酸中特殊杂质得检查三、萘普生中三、萘普生中6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮等有关物萘乙酮等有关物质得检查质得检查(一一)合成工艺合成工艺(二二)有关物质检查有关物质检查1 1、溶液制备、溶液制备l供试品溶液供试品溶液:0 0、5mg/ml5mg/ml流动相溶液流动相溶液l对照品溶液对照品溶液:6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮萘乙酮,5050g/mlg/mll对照溶液对照溶液:供试品溶液供试品溶液1ml+1ml+对照品溶液对照品溶液2ml2ml200ml200ml2 2、限度、限度l杂质杂质1 1:不得大于杂质峰不得大于杂质峰1 1面积面积(0 0、1%1%)l其她大哥杂质其她大哥杂质:不得大于杂质峰不得大于杂质峰1 1面积得面积得2 2倍倍(0 0、2%2%)l各杂质总量各杂质总量:不得大于对照溶液中萘普生峰面积不得大于对照溶液中萘普生峰面积(0 0、5%5%)第四节第四节 含量测定含量测定(一一)直接滴定法直接滴定法 基于本类药物基于本类药物-COOH;可用碱直接滴定可用碱直接滴定,其其原理如下原理如下:1、原理原理:2、应用应用:多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定;USP与与BP还用于甲芬那酸得测定。还用于甲芬那酸得测定。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法在中性乙醇中在中性乙醇中,以酚酞作指示剂以酚酞作指示剂;摩尔比为摩尔比为1:1。中性乙醇中性乙醇:溶解供试品溶解供试品 防止酯水解。防止酯水解。目得目得:扣除乙醇中酸得影响。扣除乙醇中酸得影响。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法(二二)水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 1、ASA含量测定含量测定原理原理:条件条件:水溶液水溶液 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法具体试验具体试验:I 份份NaOHI 份份NaOHVVOVo-V相当于相当于ASA消耗消耗 硫酸得硫酸得ml数数ASA%=(Vo V)FT/W 100%一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法(三三)两步滴定法两步滴定法1、ASA片得含量测定片得含量测定第一步为中与第一步为中与ASA +NaOHASA-Na +H2O水解产物水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂酸性稳定剂+NaOH中性盐中性盐第二步为水第二步为水 解与测定解与测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法(四四)非水溶液滴定法非水溶液滴定法结果用空白试验校正结果用空白试验校正T T为为3333、14mg/ml14mg/ml四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同时测定采用此法同时测定ASA胶囊中胶囊中 ASA与与SA。1、SA得限量测定得限量测定 色谱柱得制备色谱柱得制备;对照品溶液得制备对照品溶液得制备;供试供试 品溶液得制备。品溶液得制备。2 2、ASA ASA得含量测定得含量测定 色谱柱得制备色谱柱得制备;对照品溶液得制备对照品溶液得制备;供试品供试品溶液得制备。溶液得制备。供试品液供试品液:CHCl3液液洗脱液洗脱液1:CHCl3洗脱液洗脱液2:HAC-乙醚乙醚硅藻土硅藻土,FeCl3-尿素尿素 玻璃棉硅藻土硅藻土,Na2CO3供试品液供试品液:CHCl3-HCl液液洗脱液洗脱液1:HAC-CHCl3 (1:10)10ml洗脱液洗脱液2:HAC-CHCl3 (1:100)85ml 1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-SA后洗脱后洗脱 max=306nm AuAs1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-ASA后洗脱后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)ChCh、P(2010)ASAP(2010)ASA得胶囊剂得含量测定采用此法。得胶囊剂得含量测定采用此法。USPUSP(2424)ASAASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂布洛芬、丙磺舒等及其制剂,采用此法。采用此法。五、五、HPLCHPLC法法(一一)ASAASA栓剂得含量测定栓剂得含量测定色谱条件色谱条件:色谱柱色谱柱ODSCODSC1818;流动相为甲醇流动相为甲醇:0 0、1%1%二乙胺二乙胺:HACHAC (40:60:4);(40:60:4);检测波长检测波长280nm280nm;内标物为咖啡因。内标物为咖啡因。系统适用性试验系统适用性试验:n n 2000;ASA2000;ASA与与SASA与内标物得与内标物得R R 1 1、5 5具体计算具体计算:Cx=Rx/RCx=Rx/RR RCCR R W(g)1/50 2/50=Cx W(g)1/50 2/50=Cx W W测测 =1250 Cx=1250 Cx标示量标示量%=W%=W测测/W W/W W平平/标示量标示量100%100%=Cx 1250 W =Cx 1250 W平平/W/W 标示量标示量100%100%第五节第五节 体内药物分析体内药物分析 一、血清中一、血清中ASAASA与与SASA浓度得浓度得HPLCHPLC法法 1 1、色谱条件色谱条件:色谱柱为色谱柱为ODS-CODS-C1818(150mm 4(150mm 4、6mm,5m)6mm,5m)流动相为甲醇流动相为甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)(30:20:1)检测波长为检测波长为237nm237nm;内标物为苯甲酸。内标物为苯甲酸。2 2、血清样品预处理血清样品预处理 血清血清100 l100 l +HClO450 l+l+不同浓度不同浓度ASAASA与与SA+SA+内内标液标液 涡旋混合涡旋混合2min 2min 离心离心5min 5min 取上清液取上清液20 20 ll进样。进样。