医学课件瑞金医院帕金森病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,神经变性疾病是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类的健康；,病理上主要表现为神经元,变性死亡；,代表性疾病：,帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症。,神经变性疾病,Neurodegenerative diseases,运动障碍性疾病(movement disorders)，以往称为锥体外系疾病(extraparamidal diseases),一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关。,运动障碍性疾病：肌张力增高-运动减少（帕金森病）和肌张力降低-运动过多（亨廷顿病）两大症候群。,帕 金 森 病(Parkinson disease),AN,ESSAY,ON THE,SHAKING PALSY,CHAPTER I,DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,Monograph by James Parkinson,1817,又名震颤麻痹(paralysis agitans)；,由James Parkinson(1817)首先描述。,皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要方中已有报道。,流行病学,65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大；,常见的中老年人神经系统变性疾病。,遗传因素,环境毒素,年龄老化,氧化应激,线粒体功能障碍,蛋白降解功能障碍,炎性/免疫反应,病因及发病机制尚未明确,帕金森病,病因及发病机制,遗传因素,10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传。,基因突变：,a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因、泛酸C端水解酶1（UCHL1）基因、DJ-1基因、PINK1,基因,、,LARRK2基因等。,易感基因：细胞色素P450,2,D,6,基因。,病因及发病机制,环境因素,80年代初美国加州一些吸毒者误,用1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶,(MPTP)；,给猴注射后出现酷似PD患者的病,理、行为症状、生化改变和药物,治疗反应。MPTP在脑内通过一,系列的生化反应，导致黑质多巴,胺（DA）能神经元变性；,环境中与MPTP分子结构类似的,工农业毒素可能是PD病因之一。,双侧PD猴,正常猴,美多芭治疗后,PD症状,病因及发病机制,年龄老化,黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。,老年人发病者仅少数，只是PD发病的促发因素。,病理及病理生理,病理,黑质色素变淡,Tretiakoff（1919）发现黑质细胞，50%时产生PD。,Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy）小体。,生化病理,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用；DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡。,净效应是增加纹状体GABA释放,基底节的神经生化解剖,帕金森病基底节生化病理,基底节的正常联系,帕金森病,亨廷顿病,基底节神经功能环路,瑞典神经药理学家Arvid Carlsson,对PD研究的贡献获得2000年诺贝,尔医学奖,他的研究使人们认识到大脑特定,部位DA缺乏可导致帕金森病，并,推动了该病治疗药物的研制,正常,多巴胺,乙酰胆碱,帕金森病,多巴胺,乙酰胆碱,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%99%)；,多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。,生化病理,临 床 表 现,一般特点,多在60岁后发病，偶有20多岁发病者,起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,症状常自一侧上肢开始波及同侧下肢 对侧上肢及下肢，呈“,N,”字型进展(65%70%),25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,临床表现,静止性震颤(static tremor),运动迟缓(bradykinesia),肌强直(rigidity),姿势步态异常(abnormal posture&gait),初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),临 床 表 现,静止性震颤,拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失,常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤,部分患者可合并,姿势性震颤,临床表现,肌强直,肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(,铅管样强直,，lead-pipe rigidity,),若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(,齿轮样强直，,cogwheel rigidity)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,临床表现,肌强直,肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别,被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(,折刀样强直,)，常伴腱反射亢进和病理征,后者视病变部位不同，只累及部分肌群(屈肌或伸肌),临床表现,运动迟缓,因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,临床表现,运动迟缓,手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住,做序列性动作困难，不能同时做多个动作,随意动作减少，始动困难,临床表现,运动迟缓,小写(micrographia),临床表现,运动迟缓,临床表现,姿势步态异常,站-屈曲体姿,行-步态异常,转弯-平衡障碍,早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,屈曲体姿,临床表现,姿势步态异常,临床表现-,姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头,部一起转动,晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(,慌张步态,festination,),辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见,高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低,DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变,PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低,左图为正常人DAT显像，右上图为H-Y1期患者DAT显像，右下图为H-Y4期患者DAT显像,PET显示PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低,存在下列至少2个主征：,-静止性震颤,-运动迟缓,-齿轮样肌强直,-姿势反射障碍,但至少包括前2项其中之一,症状不对称，左旋多巴治疗有效,随访证明符合帕金森病,临床诊断标准,临床诊断标准,无引起继发性帕金森病(Parkinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等,无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、锥体系损害和肌萎缩,鉴别诊断,特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤,发病年龄早,饮酒或服心得安后震颤显著减轻,无肌强直和运动迟缓,1/3患者有家族史,鉴别诊断,其他神经变性病伴帕金森征,1.弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)：,痴呆出现早且迅速进展，有幻觉,伴帕金森综合征,可有肌阵挛,对左旋多巴反应不佳,2.肝豆状核变性,发病年龄小，常有其他类型不自主运动,有肝脏损害,角膜K-F环,血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,鉴别诊断,其他神经变性病伴帕金森征,鉴别诊断,其他神经变性病伴帕金森征,3.亨廷顿病,主要症状舞蹈-手足徐动征,痴呆及精神症状,家族史(常显遗传)，遗传学检查可以确诊,鉴别诊断,其他神经变性病伴帕金森征,4.多系统萎缩(MSA),纹状体黑质变性(SND)：,兼有锥体系、小脑、自主神经症状,Shy-Drager综合征SDS)：,直立性低血压，性功能障碍和排尿障碍,橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)：,小脑及锥体系症状，MRI显示小脑、脑干萎缩,治疗原则,疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动,若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗,不能根治，需终身治疗,小剂量开始，缓慢递增，尽量以最小剂量取得较满意疗效,治疗方案个体化,药物治疗,原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、改善DA递质功能药物,恢复平衡,多巴胺,乙酰胆碱,帕金森病,多巴胺,乙酰胆碱,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗,多巴胺受体激动剂,单胺氧化酶B抑制剂,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,促多巴释放剂：金刚烷胺,抗胆碱能药：安坦等,腺苷A,2,A受体拮抗剂,CoQ10,Vitaline CoQ10,左旋多巴(Levodopa),机制：补充外源性多巴胺前体(替代),左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“,金标准,”,左旋多巴+苄丝肼=美多芭、美多芭HBS、水溶剂美多芭,左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁,饭前1小时或后,1.5小,时服用,Agid et al.1999,Agid et al.2002,Olanow et al.2001,Data derived from Hoehn et al.1967,最有效的症状治疗方法,提高病人的生活质量,所有病人都会需要左旋多巴的治疗,随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处,耐受性好,有严重功能障碍的病人,(%),病 程,左旋多巴：益处,帕金森病的病程进展,Tanner CM et al.Parkinsons disease in twins:an aetiologic study.JAMA 1999:281:341-346.,Uitti RJ et al.Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease:Olmsted Country project.Neurology 1993:,43:1918-1926.,“,蜜月期”,运动并发症期,认知障碍期,0,5,12,15年,发病,死亡,左旋多巴,副作用和并发症：,急性：消化道症状、体位性低血压、心律失常,慢性（长期运动并发症）：,运动波动（剂未现象、开-关现象）,异动症,精神障碍,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,Obeso et al.2000,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,长期问题：疗效减退,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间(min),血浆中的左旋多巴(,ng/ml),Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.,左旋多巴,非生理性的刺激（脉冲样的）,正常范围,左旋多巴的长期运动并发症,运动波动（motor fluctuation）,1.剂末现象(end of dose deterioration),2.“开关”现象(on-off phenomenon)或药效减退(wearing-off),异,动症(dyskinesia),1.剂峰,异,动症(peak-dose dyskinesia),2.双相,异,动症(biphasic dyskinesia),3.肌张力障碍(dystonia),4.冻结现象冻结步态(gait freezing),多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物,溴隐亭(bromocriptine),培高利特(pergolide),麦角乙脲(lisuride),-二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar),卡麦角林(cabergoline),非麦角类衍生物,吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）,罗匹尼罗(ropinirole),普拉克索(pramipexole),阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂,罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,司来吉兰(selegiline；deprenyl),拉扎贝胺（lazabemide）,雷沙吉兰（Rasagiline）,与大剂量维生素E合用（DATATOP）,单胺氧化酶B抑制剂,(MAO-B inhibitors),儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,（COMT inhibitors）,恩他卡朋（珂丹，entacapone）,托卡朋（答是美，tolcapone）,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.,抗胆碱能药物,震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：,苯海索（安坦）、丙环定（开马君）、苯甲托品、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton),安坦(artane)：12mg，3次/d，口服,副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想,青光眼及前列腺肥大患者禁用,金刚烷胺,(amantadine),促进多巴胺在神经末梢的释放并抑制其再,摄取。,对少动、强直、震颤均有轻度改善作用。,早期患者可单独或与安坦合用。,起始剂量50mg，23次/日，1周后可增至,100mg，每日23次。,外科治疗,手术方法：,神经核毁损术,脑深部电刺激术（deep brain,stimulation,DBS）,DBS适应证：,药物治疗失效,出现异动症,中医及康复治疗,细胞移植及基因治疗,王某，男性，,68,岁，退休工人。因右手不自主抖动伴动作缓,慢,2,年于,2002,年10月收住入院。,现病史：患者于,2000,年初出现右手不自主抖动，静止时明,显，持物、活动时减轻，情绪激动或紧张时加重，入睡后消,失。,2002,年初，右下肢也出现抖动。自,2000,年秋季起自觉右,上肢无力，有紧缩感，伴动作减慢，同时发觉字写得弯弯曲,曲，越写越小；系鞋带、纽衣扣等精细动作完成困难。家属,发现其面无笑容，言语减少，声音变轻。于,2000,年,10,月始用,美多芭,125mg,，,3,次,/,日，餐前,30,分钟服用，三周后症状明显,好转，震颤减轻，活动便利，动作加快。,2001,年夏天起从,沙发起立时发生困难需人搀扶，同时常出现开步困难，行,走时步伐变小，一旦开步则越走越快，不能立即止步，有时,跌倒。美多芭增量至,250mg,，,3,次,/,日，但症状无明显改善。,否认有特殊用药、锰等重金属接触、煤气中毒等病史，家族,成员中无类似病史。,病例,神经系统体检：神清，双瞳孔等大,0.35cm,，光反应存在，,眼球活动好，无眼震，鼻唇沟对称，伸舌居中。表情呆板，,眉心征（,+,）。颈项及四肢肌张力轻度增高，右侧为甚，右,上肢呈齿轮样强直，静止时见右侧上下肢震颤，动作时不,明显。右手快复轮替动作笨拙。四肢腱反射对称,+,，肌力,V,。行走时身体轻度前倾前屈，步距小，右上肢协同摆动,动作消失，右下肢稍有拖曳，转身动作减慢。共济运动正,常，病理征（,-,），浅、深感觉正常。卧立位血压无改变。,头颅,MRI,未见明显异常。入院后美多芭剂量减为,187.5mg,，,4,次,/,日，同时加用培高利特,0.025mg,，,3,次,/,日，逐渐增至,0.125mg,，,3,次,/,日。患者自觉右手抖动有所缓解，开步困,难明显好转，行动较前明显增快。,1,病史特点,68,岁男性，隐匿起病，病史,2,年，缓慢发展；,锥体外系症状和体征，如表情呆板，眉心征（,+,），静止性,震颤，动作缓慢，“小字症”，启步慢，步距小，慌张步态，,肌张力增高；偏侧起病，症状及体征不对称性；无其他,神经系统受累病征；美多芭、培高利特治疗有效。,2,定位诊断,根据患者的静止性震颤、运动迟缓、动作减少、,齿轮样肌强直和姿势步态异常，无其他神经系统阳性体征，,提示病变主要累及锥体外系，而且以右侧肢体起病和症状为,严重，故定位于基底节，病变源于左侧，并波及右侧。,3定性诊断,诊断分析,