难治复发急性髓系白血病讲义.ppt

难治复发急性髓系白血病的治疗上海交通大学附属第一人民医院血液科 姜杰玲 病例资料男，36岁，身高180cm，体重100kg2002.10因旅游后“乏力、发热、牙龈出血半月”就诊骨髓涂片确诊“急性髓系白血病M2a”染色体、基因等检查正常，标危病例资料2002.10.8 IDA 10mg d1-4,Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+DX 5mg(10.2)BM CR12002.11.8 IDA 10mg d1-4,Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+DX 5mg(11.30)2002.12.14 Ara-C 4.0g d1-32003.1.24 MTN 10mg d1-3,Ara-C 200mg d1-7,VP-16 100mg d1-32003.3.1 IDA 10mg d1-4,Ara-C 200mg d1-72003.4.11 Ara-C 4.0g d1-32003.5 MTN,Ara-C,Vm-26,剂量不详病例资料2003.10 复发 10.17 IDA 10mg d1-4,Ara-C 200mg d1-7 BM-NR11.14 阿克拉霉素20mg d1-7,Ara-C 100mg d1-7 BM-NR并发症：持续高热 上颌窦感染 肺部感染患者有一HLA 完全相合同胞姐姐，但其体检发现有“乙肝小三阳”，HBV-DNA阴性患者的进一步治疗选择？控制感染？再次化疗？造血干细胞移植？难治性白血病诊断标准经标准方案治疗2个疗程无效的初治病例CR后经过巩固强化治疗，6个月内首次复发在6个月后复发但经常规治疗无效者再次或多次复发者髓外白血病持续存在 全国第四届难治性白血病学术研讨会，2004.3 海口 复发性白血病诊断标准（符合下列条件之一）诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大于5但少于20，经过一疗程标准化疗未获得完全缓解。诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大于20。髓外出现白血病细胞浸润。难治性白血病的主要原因白血病细胞对化疗药物产生耐受原发耐药：化疗之前即存在继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生耐药正常造血干细胞功能衰竭难治性白血病的治疗原则常用的方法使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂量化疗临床试验异基因造血干细胞移植使用耐药逆转剂新的靶向治疗药物或生物治疗复发、难治性AML患者的治疗选择大剂量Ara-C再诱导治疗中剂量Ara-C为基础的方案（FLAG或联合蒽环、蒽醌类药物）再诱导治疗二线药物再诱导治疗临床试验异基因造血干细胞移植（二线方案获得CR后再移植或直接移植）二线治疗方案FLAGCAGHAEFLAG氟达拉滨（Flu）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，Flu用后4h使用，持续静滴3h，D1-5G-CSF：150ug，q12h,D0-5CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10 mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20 mg/d，iv，D1-4G-CSF：150ug，q12h,D1-14HAE高三尖杉脂碱（H）：3 mg/d，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200 mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100 mg，D1-5复发、难治性患者再诱导治疗后怎么办？异基因造血干细胞移植是有可能使这些患者获得长期生存的唯一方法1990年度的诺贝尔医学奖 Dr.E.Donnall Thomas 1977年托马斯报告了100例晚期急性白血病病人，经HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇迹般地得以长期生存，8例长期生存20年以上，显示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此开创了白血病治疗的新纪元。病例资料54例AML，46例 ALL全部为晚期病例，其中52/54例AML,38/46例ALL 处于未缓解状态10Gy TBI+120mg/kg CTX 为主的预处理方案GVHD预防：MTX 15mg/m2，d1 MTX 10mg/m2，d3,6,11 MTX 10mg/m2/w 至d100GVHD治疗：ATG治疗结果6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例造血重建GVHD 19例无，24例轻度，50例中、重度54例发生间质性肺炎，34例因此死亡，经常与严重GVHD伴发，最常见的病原体是CMV总计31例患者复发移植前一般状态好者有较好生存Two-Year Probability of TRM，RI，LFS and OS in Patients With AML in Advanced Diseasedate from European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry(224 centers,19942000)BMPBSCPn273207TRM 48 446 6.110RI 58 466 5.240LFS 22 318 3.890OS 25 325 3.470传统异基因造血干细胞移植治疗未缓解期急性髓系白血病Ringden,M.et al.J Clin Oncol,2002,20:4655-4664.杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞免疫清除，免疫清除，确保植入确保植入加大剂量加大剂量减低剂量减低剂量毒性毒性移植相关死亡率移植相关死亡率长期生长期生存率存率耐受性耐受性植入失败植入失败复发率复发率长期生存率？长期生存率？难治性白血病患者的治疗矛盾难治性白血病患者的治疗矛盾肿瘤负荷高，需要强有力的化疗清除肿瘤细胞体能状况差，并发症多，难以耐受大剂量化疗预预处处理理方方案案 NMAC/RIC-HSCT的理论基础充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证供者细胞植入,故可用减低剂量的预处理方案移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应,能够逐步清除患者体内微小残留病变,使患者获得长期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率，有可能提高患者的长期生存率。NMAC/RIC预处理方案CIBMTR的NMAC标准：TBI 5Gy马利兰总剂量9mg/kg马法兰总剂量140 mg/kg噻替哌总剂量10mg/kg常包括嘌呤类似物常用NMAC/RIC方案方案方案占总病例数的比例占总病例数的比例氟达拉宾氟达拉宾其他其他氟达拉宾氟达拉宾/TBI 其他其他氟达拉宾氟达拉宾/环磷酰胺环磷酰胺 其他其他氟达拉宾氟达拉宾/白消安白消安其他其他氟达拉宾氟达拉宾/美法仑美法仑 其他其他10%31%17%27%15%CIBMTR2005年统计预处理强度对AML-NR患者疗效的影响方案A方案B药物剂量Flu 100 150mg/m2 Melphalan140 180 mg/m2 Flu 120 mg/m2 Ara-C 4g/m2 IDA 36 mg/m2 3年累积复发死亡26%53%P=0.0293年累积非复发死亡39%15%P=0.036De Lima M，Blood.2004,104:865-72.个体化预处理方案的设计“高效、低毒”全身放疗TBI是一般白血病患者不曾采用过的治疗，可以覆盖中枢神经系统白血病的处理，可能在减低剂量的情况下对耐药的白血病细胞可以达到更好的杀伤作用TBI具有免疫清除作用，可进一步确保供者细胞的植入。TBI对ALL患者可能有较好的疗效。RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义造血干细胞成功植入的标准是达到供者完全嵌合状态移植后稳定的完全供者嵌合状态是充分发挥GVL效应清除微小残留病变的关键RIC-HSCT早期难以达到完全供者嵌合状态RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义早期减、停免疫抑制剂或预防性DLI可促进供者细胞的植入，可能诱发GVHD当供者T淋巴细胞的嵌合比例小于 1020时，即使进行DLI也不能挽救移植物需尽早了解移植后供受者细胞比例的变化，以便尽早地干预。移植后嵌合状态监测美国骨髓捐献者资料库（NMDP）和国际骨髓移植登记处(IBMTR)建议：对于采用RIC-HSCT的患者，应当采用敏感的方法（如聚合酶链反应检测短串连重复序列，PCR-STR）更频繁的（24周）监测移植后嵌合状态，并应当对特异的细胞系列进行检测（如T细胞）。Antin JH,et al.Biol Blood Marrow Transplant.2001;7:473485.移植后嵌合状态监测我们的经验：每2周检测直至达到完全供者嵌合 嵌合状态监测指导下调整免疫抑制剂 和选择DLI时机RIC-HSCT后的GVHD急性和慢性GVHD的发生率同MAC-HSCT是相似的：IIIV aGVHD 约50%IIIIV aGVHD 1015%，可延迟发生GVHD的发生同GVL效应有相关性，早期减、停免疫抑制剂，适当诱发GVHD，可能对于预防未缓解期行RIC-HSCT的白血病患者复发有一定益处。病例选择从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病一样产生GVL效应CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要46周，有的甚至延长到异基因细胞回输后1012周出现。生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对于肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。治疗时机的选择追求“完全缓解”还是“维持体能状态”？难治性白血病患者对再诱导化疗的治疗反应差，缓解率低，治疗相关死亡率高；体能状态的是影响异基因造血干细胞移植预后的独立因素RIC-HSCT治疗难治复发白血病恰当的病例合适的时机精心设计的预处理方案频繁嵌合状态监测下的免疫抑制剂调整和早期干预措施病例回顾预处理方案 氟达拉宾 50mg d-7至d-3 VP-16 0.3g d-7至d-4(总12mg/kg)TBI 8GY (2GY d-2,2GY BID d-1,2GY d0)病例回顾2003.12.31 ALLO-HSCT 单个核细胞数 2.6108/kg CD+34细胞数 0.98106/kg GVHD预防 CSA+短程MTX病例回顾13d WBC 1.0109/L d22 PLT 52109/L+29骨髓FISH：供者 XX996/受者 XY4D9腹泻12次，580ml，加用甲强龙治疗，迅速好转,未再出现其他GVHD表现。+51d减量至强的松 5mg qd；CSA+31d 改为口服，+117d停用病例回顾肺部霉菌感染，d+2支气管灌洗液培养：热带念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克治疗，后改为司皮仁诺；副鼻窦炎、鼻炎，各种抗生素无效，造血恢复后明显好转；患者乙肝全套均阴性，供者小三阳，移植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者乙肝全套：3个抗体均阳性。病例回顾+145天，BM FISH：XX990/XY10+146天DLI CD3 2.5X105/kg+166天，BM FISH：XX999/XY1后无GVHD及复发表现病例回顾+46d受凉后出现腰骶部疼痛，低热腰椎MRI：L1-L5椎体多发结节，T10-S3椎体信号减低。考虑椎体真菌感染，给予司皮仁诺静滴治疗。+71天MRI：L2/3椎间盘为中心及其相邻椎体上下缘改变，椎体周围脂肪间隙模糊，考虑感染性病变可能大。继续用司皮仁诺口服。+104天腰椎MRI病变范围扩大，考虑为葡萄球菌感染，停用司皮仁诺，可乐必妥+稳可信治疗2个月，复查MRI病变又有所好转。病例回顾转归 反复发生肺部感染，无明显慢性GVHD表现，最终+44m因肺部感染、COPD、呼吸衰竭死亡。减低强度预处理的异基因造血干细胞移植治疗难治性髓系白血病上海交通大学附属第一人民医院血液科病例资料2003.122012.3 22例 AMLAMLFAB 分型:M1,M2,M4 or M55例有MDS病史，1 例有乳腺癌，1例有NK/T 淋巴瘤病史；1例有 t(8;21),8例复杂核型；8例原发难治，其他为复发难治，包括2例自体移植后复发。病例资料男10例，女12例年龄1755岁，中位年龄40岁伴真菌感染 8例，伴中枢神经系统白血病 2例ECOG 体能评分0-1分 5例，2-4分 17例所有患者符合难治性白血病诊断标准复发后均已接受过12疗程的正规化疗未能缓解，移植时骨髓处于未缓解期。HLA完全相合亲缘供者12例 无关供者10例供者来源氟达拉宾50mg 35d，马利兰8-12mg/kg iv Ara-c 3-10g TBI 3Gy-6Gy（1例8Gy，未用马利兰）预处理方案CSAMMF短程 MTX无关供者加用抗CD25单抗或ATGGVHD预防治疗结果1例植入失败，植入率95.5%21例造血重建，ANC0.5109/L的中位时间为12d（1016d），PLT20109/L的中位时间为14d（042d)。PCR-STR检测，18例患者获得完全供者嵌合，中位时间为28d（1470d）。治疗结果100d治疗相关死亡率 4例 感染 和/或GVHD IIIV 急性GVHD 8/21(38.1%)慢性GVHD 5/19(26.3%)末次随访2012.10.150.889.5月(中位9m)9例无病存活 2年OS 41.811.2%5年OS 34.811.3%血液学复发8例，中位时间为2.5m