前列腺癌治疗.ppt

靡不有初，鲜克有终？mCRPC何时停止治疗才能最大化获益？上海交通大学医学院附属瑞金医院北院邵 远1.内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终q 识别“季达的大爹”q 新桃换旧符q 胜利往往在于再坚持一下2.内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”q 新桃换旧符q 胜利往往在于再坚持一下3.前列腺癌的自然病程*Campbell-Walsh Urology：11th Edition前列腺癌随着ADT时间延长，前列腺癌细胞不断变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段4.CRPC的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高1.中华医学会泌尿外科学会.前列腺癌诊断治疗指南.2014.2.Michael S.Cookson,et al.CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER:AUA GUIDELINE.April 2015.3.European Association of Urology.Guidelines on Prostate Cancer.2017.权威指南CRPC的诊断标准CUA指南（2014）1经过初次持续ADT治疗疾病依然进展的前列腺癌。应同时：1.睾酮50ng/dl 或 1.7nmol/l2.间隔一周,连续3次PSA上升,较最低值升高50%以上。AUA指南（2015）2药物或手术去势下的PSA升高睾酮50ng/dl 或 3个月）PSA仍然上升，此时可能是PSA进展，也可能是“PSA闪烁”此时应持续随访影像学，以判断是否“PSA闪烁”或PSA进展即使出现PSA进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展22.mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药PSAPSA闪烁治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访，突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和症状进展），单一的PSA进展不应该停止当前治疗PSA进展但是是否有办法克服单纯的PSA进展？骨闪烁23.内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象q 新桃换旧符更换糖皮质激素q 胜利往往在于再坚持一下24.糖皮质激素与CRPC20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目前主要联合阿比特龙治疗mCRPC地塞米松 作为一种长效糖皮质激素，0.51mg qd单药治疗CRPC，具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%31.Chukwuma Ndibe,et al.Curr.Treat.Options in Oncol.(2015)16:62.FossaSD,JacobsenAB,GinmanC,et al.Eur Urol.2007February83.NishimuraKet al.Cancer 2000;89:25706糖皮质激素能一定程度上通过负反馈减少肾上腺雄激素生成、抑制雄激素受体，单独应用时具有一定治疗活性25.试验设计阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松前瞻性、多中心、单臂、II期试验2017 ESMO3在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，对出现PSA进展的患者加用地塞米松，33%的患者出现PSA下降1一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答21.Attard G et al.JCO,2009;2.Lorente D et al.Br J Cancer,2014;3.R.Lozano Mejoradae,et al.Abstract 789PD.Poster presented at ESMO 2017mCRPC患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗12周（化疗前和化疗后）发生PSA进展有限的影像学进展无症状新发骨转移灶3软组织病灶增大40%（RECIST 1.1）无新发软组织转移将泼尼松换成地塞米松主要终点地塞米松治疗6周后PSA下降30%的比例(PSA30)次要终点地塞米松治疗12周后PSA下降50%比例(PSA50)rPFSbPFSOS不良反应N=26入组人群背景26.基线患者特征入组时所有患者都出现了PSA进展，部分出现影像学进展转移灶包含骨转移、淋巴结转移和内脏转移27.试验结果换用地塞米松6周后，PSA30比例为46.2%；12周后PSA50比例为34.6%换用地塞米松后bPFS即PSA无进展时间为5.3个月；rPFS即影像学无进展时间为11.8个月换用地塞米松后未观察到新的不良反应28.mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药糖皮质激素在CRPC治疗中仍然扮演一定角色，地塞米松作为特殊一员在和阿比特龙联合应用时，能够替代泼尼松，延缓并逆转治疗中出现的PSA进展2015年圣加仑共识将3种进展（PSA、影像、症状）出现2种作为停药标准。2016年PCWG3将“不再临床获益”作为停药标准，将停药标准相对放宽、更加个体化，目的是最大化当前治疗对患者的获益PSAPSA闪烁骨闪烁29.影像学进展mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展症状进展停药影像学进展影像学进展作为前列腺癌进展到一定阶段的外在体现，通常晚于PSA进展，早于临床症状进展在mCRPC治疗期间，出现PSA进展+影像学进展（达到圣加仑共识的停药标准），如果继续维持当前治疗直到症状进展，相比较于立刻停止当前治疗，是否能够延长患者的总生存？PSA闪烁骨闪烁30.内 容v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象q 新桃换旧符更换糖皮质激素q 胜利往往在于再坚持一下论持久治疗31.阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后持续治疗试验疗效终点主要:总生存期出现临床进展次要：PRP-Free 生存期继续阿比特龙 1,000 mg+泼尼松 5 mg QD停止阿比特龙治疗mCRPC患者ECOG 0或1化疗后接受阿比特龙联合泼尼松治疗出现影像学和PSA进展回顾性分析、连续入组患者PRP=PSA和影像学进展临床症状进展标准：疼痛进展发生骨相关事件泼尼松剂量增加或更换其他类固醇激素研究决定开始新的抗肿瘤治疗n=57n=57Krisztina Bir,et al.Urol Oncol.2017 Nov 15.pii:S1078-1439(17)30552-5.32.患者基线特征两组患者基线条件均衡33.阿比特龙持续治疗显著延长总生存阿比特龙持续治疗组阿比特龙停用组mCRPC阿比特龙治疗期间，出现PSA进展和影像学进展，继续阿比特龙的患者总生存为21.9个月，停止阿比特龙治疗的总生存为12.9个月两者总生存时间有显著性差异（p=0.0000008）21.9个月（95%CI:16.925）12.5个月（95%CI：9.314.1）阿比特龙持续治疗组停用组34.阿比特龙治疗进展后联合放疗多中心、回顾性研究、单臂mCRPC患者接受阿比特龙治疗接受过化疗不适合接受化疗疾病进展寡进展（影像学单一新病灶或单一病灶进展）症状进展对进展部位进行定向放疗或进行姑息放疗研究终点阿比特龙治疗时间（放疗前/后）PFSOSN=32OS 18.9个月阿比特龙治疗死亡（95%CI=4.7-33.0）OS 16.9个月放疗死亡（95%CI=5.8-27.9）PFS 12.6个月自阿比特龙治疗开始（95%CI=10.5-14.7）PFS 9.6个月自放疗开始（95%CI6.4-12.9）阿比特龙中位治疗时间13个月（3.8-40.9个月）接受放疗前5.9个月（0.4-40个月）接受放疗后7.2个月（0.1-29.7个月）疾病进展后联合放疗，延长了阿比特龙治疗时间，延长了PFS局部治疗可控制局部进展，延长当前治疗时间BEATRICE DETTI,et al.ANTICANCER RESEARCH 37:3717-3722(2017)35.mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明”开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停药针对PSA进展和影像学进展的患者，继续维持治疗至症状进展，能够带给部分患者生存获益针对局部进展的患者，增加局部治疗可能会给患者带来治疗获益，但是尚待更多研究证实PSAPSA闪烁骨闪烁36.Take home messagemCRPC的治疗之路上几种情况会导致当前治疗的过早停止，患者获益不足。有效治疗需要善始善终2016年PCWG3中的“不再临床获益”标准，使得针对mCRPC的治疗停止更加个体化PSA闪烁和骨闪烁通常在治疗初始3-6个月出现，需要仔细评估和耐心等待接受阿比特龙和泼尼松的患者，出现PSA进展后，或可通过更换泼尼松为地塞米松，进一步获得疾病控制mCRPC患者接受阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后，继续治疗至症状进展，能够为部分患者带来生存获益开始治疗治疗3个月PSA进展影像学进展症状进展停止治疗PSAPSA闪烁骨闪烁37.靡不有初，鲜克有终疾风知劲草，板荡识忠臣38.