临床新药研究的设计与统计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床新药研究的设计与统计,*临床研究的设计*,.,(一)专业原则（统计前提）,1 医学伦理学 起步-发展-重视(一票/人否决），SOP 2 研究基础 研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR3 目的明确 方案合理,疗效提高,提前,ADR减少 4 一致性检验 统一检验，量表评分，同一SOP5 专业标准 诊断标准,纳入标准(是),排除标准(否)，退出标准,剔除标准,中止标准,疗效标准,中途退出,(dropout,中辍，脱落)要统计,医师:依从差,转科,夹杂症,泄盲,重症不良反应 病人:疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他,剔除,(误诊,误纳,一次药也未服，无记录)，无法统计,试验中止,出现严重ADR,无效，申办人中止,SFDA中止,(二)统计原则,1 重复,药品注册管理办法有重复例数的规定,1）例数应符合统计学要求(=0.05=0.2),非劣性试验：N=12.365 X P(1-P)/,2,(计数）,N=12.365 X(S/）,2,（计量）,等效性试验：N=17.127 X P(1-P)/,2,(计数）N=17.127 X(S/）,2,（计量）,2）同时不得少于规定的最低例数,例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应 每中心试验组例数符合统计学分析要求,2 对照,1)对照组的选择,同类同型,同用法,理由,咨询,同时,同地,同条件,注意可比性,安慰剂为对照,有利于更好的判定药效,减少心理干扰可用情况：,（1）,无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。,被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验,2)比例,II 期临床:,多为 1:1 对照,III期临床:,可用2:1或3:1,不用开放组,IV 期临床:一般不用对照.,3)对照设计类型,常用多中心,随机,双盲,平行设计,(1)平行设计,同步进行,分层分段情况及理由 开放设计(无对照设计)IV期可不设对照 II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好 如不设对照应说明理由,(2)交叉设计,AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据,AOB组-处理A结果A 清洗期 处理B结果B BOA组-处理B结果B 清洗期 处理A结果A,(3)析因设计,2 X 2析因设计：O，A，B，A+B,(5)配对设计,用于同一病人自身两处用药 因不能作安全性评价,故少用,(6)对应设计,按病种对应,说明对应条件理由 可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析,(7)阶段设计(成组序贯试验),研究分阶段进行,进行期中统计分析 如:100对100对120对，分三阶段进行 应按统计原则制定计划,不可中途改变 确定无效可终止研究 确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数,(8)可变剂量设计,将可变剂量作为整体方案 如:初始量一片,如无效,第二周起,用二片,4,盲法,1)设盲工作,由申办者在统计学家指导下进行,2)盲态检查,色,香,味,形,包装,五人查不出 剂型不同用,双模拟法或胶囊技术,检验，随机编码.病人按码用药,3)解盲,（非盲设计 说明不设盲的理由）一级(代码)解盲 编码AB,进行统计分析 二级(全部)解盲 AB药名,进行临床总结,4)分装,三袋法:,标签上不写药名或A,B,大袋(药盒)只有编号及姓名,内装药物.中袋(递补信封)有二个递补号,不致破盲 疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完 小袋(应急信封),有,实际药名及抢救汇报措施,国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXX,XXXX 临床研究用药,药物编号：108,适应症：各种疼痛性关节炎。,用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次12个,黄豆粒大小的用量；每日3次。,规格：20g/支,贮存：遮光，密封，在阴凉处保存。,注意事项：1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。,2、勿与眼睛及粘膜接触。,3、仅供外用，切勿入口。,*临床试验的一般安排*,(一)临床研究前 统计人员参与全过程.,1 研究者手册，临床研究方案（GCP新要求）2 病例记录表(,CRF)流程表,填写说明,逐日登表,AE表,知情同意书,负责人确认签名表,打钩，少写，可统计，,剔除者及退出者也保留 3 统计计划书 数据管理,统计方法,设盲及盲表 4 统计分析样表 总表,各中心分表 5 随机分组表 设盲,盲态检查,分装药盒,(二)临床研究,按序号收纳病人,逐日观测记录,(三)临床研究后,CRF第二联的收集 1 数据管理 双重录入,核对,书面问询表,锁定 2 一级解盲 统计人员提交统计分析表 3 二级解盲 临床人员提交临床总结及分总结,cells(800-R0+i,140),*临床研究的统计方法*,.,(一)统计方法的选用,.,统计方法种类甚多,也在不断发展 宜采用经典的统计方法 因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由 并列出文献来源.统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当,统计方法用选错误时,使用任何优秀软件 也难以得到正确的统计结果.,注意软件的合法性,1 基本方法,t检验,卡方检验,方差分析 CMH检验,(Ridit检验,秩和检验,等级检验),2 常用方法,1)计量资料,方差不齐 Cohran-Cox法,Satterthwaite,法 时序资料,多种方法，,协方差分析,AUC,t,2,检验,正态检验,Shapiro-Wilk W 法,D 法,期中检查 重复显著性检验 多中心研究 一致性检验,方差分析,中心间差异,2)计数资料,多中心研究,多中心CMH检验,卡值检验,3)等级资料,多中心CMH检验,(二）计数数据卡方法应注意的问题,常用卡方22检验（四格表法）使用前应注意：,1)%的数据并非一定是计数数据(归档数据),用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据,2)总例数30例时,Yates连续性校正卡方检验,3)四格表某格例数80u,4 h 等,无法算均数 用非参数统计法秩和检验,序值法,W-M-W法.或作数据转换.X=1/Xo,X=log(Xo)注意:原值最小不得为 0,(4)偏态检查之例,正规用 D 检验或 W 检验 简法根据卡方检验原理,设n为每组例数 当均数两侧例数之差(D)大于2,n 时,D2,n.肯定偏态.不宜用t检验,改用非参数统计,n=60例时,如D16,肯定偏态（2,60=15.5=16）故一侧39例时,则D=39-21=18,肯定偏态 n=100例时,如D20,肯定偏态(2,100=20)故一侧61例时,则D=61-39=22,肯定偏态,(5)时序性资料之例,有疗前及疗后的对应数据.用变化值或变化率 进行组间t检验.不用前后配对,不用实测值.,组 n 疗前 疗后 疗后 疗后别 实测值 变化值 变化率%,甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9,t 值,1.77(-),1.14(-),2.63(+),3.40(*),说明 三者不同,变化率较好,也较合理,(四)等级资料,1 等级划分以4级较为合适,痊愈/临控,显效,进步,无效.完全缓解,部分缓解,稳定无效恶化 总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数,显效,有效,无效 总有效率=(有效+显效)/总?,2 资料类型,双向无序、单向有序、双向有序卡方,3 分析方法,简单等级计分常有偏态,应注意 如:0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7,等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法,(五)等效性分析,1 计量资料的等效性分析,以己知有效药为对照应采用等效性检验 双向单侧t检验,与显著性检验性质不同,有”等效标准”,一般用参比组均数的10%,-20%,或SD的20%-50%,或按专业 如血压用3 mmHg,胆固醇用20mg/dl,WBC用 500/mm,3,等 设规定新药药效向下应高于参比药的 90%,(R,L,),且P0.05 向上应低于参比药的110%,(R,H,),且Pt,(单侧,0.05),为等效性合格,任一侧 t,1.653,P1.653,P t,(单侧,0.05),(1.653),等效性合格,2 计数资料的等效性分析,双向单侧U检验,临床有效率等效标准可取10%,新药有效率向下应高于标准药有效率减10%,向上应低于标准药有效率加10%公式为,共同有效率,Pc=(X,1,+X,2,)/(n,1,+n,2,)共同标准误 Se=Pc(1-Pc)(1/n,1,+1/n,2,),低方向,U,L,=(T-R,L,)/Se 高方向 U,H,=(R,H,-T)/Se,判断:U,L,U,H,均 1.645,为等效性合格(P0.05),计数资料的等效性分析之例,新药100例有效72例,T=72%对照100例有效70例,R=70%等效标准:加减10%(0.1)等效低限(R,L,)=60%等效高限(R,H,)=80%,计算出：P,c,=(72+70)/(100+100)=71%S,e,=,71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42%U,L,=(72-60)/6.42=1.87 1.645,低方向合格,U,H,=(80-72)/6.42=1.25 1.645,高方向不合格 结论:高方向 U,L,0.05,但等效性并不合格,。,(六),非劣性,分析与,优效性,分析,假设检验 等效性分析,(双向单侧),T 在R,范围内,非劣性分析,(单向单侧)T R-,优效性分析,(单向单侧)T-R,（安慰剂）,T-RD-,例数:优效安慰剂 等效与非劣越小,例数要求越多；优效相反 阳性药与安慰剂疗效之差（正值,且有临床意义）,疗效之差越大例数要求越少,(七)合格病例分析及意向性分析,1合格病例分析,(Per Protocol,PP),对完成治疗方案,且依从性好的病例分析 分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计,2意向性分析,(Intention To,Treatment,ITT),对意愿用药者的分析 更接近于上市实际情况 包括合格病例及己接受治疗又,退出,的病例 退出病例的最后一次数据,转接为最终数据,不包括,剔除,的病例,(误纳,误诊,一次药也未服者),应在表题后注明该表是 PP 还是 ITT,*临床统计人员的任务*,临床统计人员应参加临床研究的全过程,研究前,提出例数估算.设计方案.设盲分组等意见,计划确定后,写出统计分析计划书,经认同定初稿 进行编制表册,设盲编号,分装药袋等前期工作,资料完整后,进行总数据分析,修改确认统计计划,一级解盲后,进行总体及各中心的统计分析,提交 统计报告书及统计结论,供临床研究总结之用,(一)统计分析计划书,1 数据管理,数据录入，录入疑问表，数据缺失值的处理,2 数据集,全分析集(ITT)，符合方案集（PP）,安全集,3 疗效评价指标,综合指标，主要指标，次要指标，影响疗效因素分析,4 分析内容,病例分布，可比性，依从性，有效性及作用特点，影响因素，安全性,5 统计方法,描述性，推断性,6 统计软件,公认性,合法性,版本,登记号,7 统计报告表格,：,也可仅提供表题目录,(二)统计分析报告书,I,病例分配情况分析,1 各中心病例分布表,报告各中心的A组与B组的 计划病例数.纳入病例数.可评价病例数.剔除病例数.退出病例数.退出率.,2 退出原因分析表,根据退出原因,分类报告两组的退出病例数 及各中心的所占比例,II 可比性分析,报告两组的显著性检验及确切P值,确定可比性,1 人口学特征,性别,年龄,体重,身高,职业等.,2 治疗前影响疗效因素,既往病史，用药治疗史，初治或复治，门诊或住院嗜酒,嗜烟,3 生命体征分析表,体温,血压,脉率,呼吸等.,4 实验室和仪器检查,肝肾功，ECG,5 疾病情况分析表,病种,病型,病期,病程,病情等,中医征候：舌象,脉象,虚实,中医征候等,III 依从性分析,按时按量服药；未用他药。依从例数及依从率.,IV 有效性分析（PP，ITT）,1.综合疗效分析表(全局性指标）,四级评定 痊愈(临控),显效,进步,无效.完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化 前两级合并进行有效率统计分析 同时用等级序值法,Ridit法,进行分析 多中心研究作CMH检验,报告各中心数据,2.主要检测指标分析表,定量指标:血糖或血压的下降率或下降值 按某定值计算的有效率,复常率 起效时间,持续时间,疗程缩短情况 两组均数,标准差.中位数.最小值,最大值.多中心的数据,进行方差分析及F检验,P值.,3.病原体阴转率的分析,所有受检者无论阴阳均应计算,同一病人可能有多种病原体感染.并非所有病人都能检出阳性.故检测菌株数与病人例数并不相同 按细菌分类与按疾病分类的总计数不同,4 次要指标分析表,列表逐项报告.缓解率,程度,时间等,V 疗效影响因素分析,年龄，性别，病情，病程,医疗中心.合并用药,处理情况,并发疾病,跨年度研究,VI 安全性分析,1 不良反应发生情况表,各种ADR在率两组组中出现的例数及发生率.不良事件ADE不同于ADR,2 不良反应发生率分析表,分析两组的 ADR 发生率(ADR人数/观测人数)不能累加 统计总发生率,各项发生率,各度发生率,3 主要不良反应分析表,对例数较多的ADR,列表比较两组发生率.对重度及严重不良反应作文字说明.,不良反应性质,相关性，危害性（严重性）呈现时间,持续时间,自行缓解,先兆症状,相关性,药后 停药 文献 其他 再用 列入 出现 消失 己载 解释 又现 不良反应,肯定有关 +-(+)是 可能有关 +-,(-)是 可能无关 +-,+(-)否 肯定无关 -,+(-)否,危害度,对生活 对症 该例 立即 抢救 如 影响 处理 暂停 全面 暂停,一般 无 -,鼻塞 轻度 可耐受,-,恶心 中度 难耐受 +-,呕吐 重度 难耐受 +-腹绞痛,严重,难耐受 +,休克,孙 瑞 元,中国临床药理学与治疗学杂志 主编,241001 安徽省药物临床评价中心,电话:[phone],Email:editorys,结束.谢谢!,