妥方案被证实-卒中.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,仅供内部学习使用,SLD_LPT_140219_3761 Expiration Date,：,2015-2-23,仅供内部学习使用,SLD_LPT_140219_3761 Expiration Date,：,2015-2-23,SLD_LPT_140219_3761 Expiration Date,：,2015-2-23,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,缺血性卒中伴高胆固醇血症患者他汀妥方案,2013 ACC/AHA,胆固醇治疗指南：,他汀治疗的目标是,降低,ASCVD,事件,基于高质量,RCT,，,指南明确了他汀治疗的目标：,目的,是,降低,ASCVD,事件,，而不是,降低,LDL-C,达到某个目标值或,减少动脉粥样硬化。,Stone NJ,et al.Journal of the American College of Cardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,David Sackett,教授,循证医学创始人之一,“,慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的,研究依据,，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，,将三者完美地结合制定出病人的治疗方案,循证医学定义,立足,证据,，制定,妥方案,张鸣明，刘鸣,.,中国中医药信息杂志，,2007,年第,7,卷第,1,期第,71,页,选择何种,他汀方案,应取决于,是否有,被证实,的获益证据,是否有,被证实,的疗效,是否有,被证实,的安全性,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量,R,ight Patients,，,R,ight Statin,，,R,ight Dosage,在以下心血管疾病及高危人群中的重要硬终点,RCT,唯有立普妥,被广泛证实获益，瑞舒伐他汀未被证实,他汀,ACS,CHD,卒中,伴高胆固醇血症,糖尿病,伴高胆固醇血症,高血压,伴高胆固醇血症,立普妥,MIRACL,（,+,）,1,PROVE IT,（,+,）,2,GREACE,（,+,）,3,ALLINCE,（,+,）,4,TNT,（,+,）,5,IDEAL,（,+,）,6,SPARCL,（,+,）,7,CARDS,（,+,）,8,ASCOT,（,+,）,9,瑞舒伐他汀,无,无,无,无,无,辛伐他汀,A to Z,（,-,）,10,4S,（,+,）,11,HPS,（,+,）,12,无,无,无,普伐他汀,PACT,（,-,）,13,LIPID,（,+,）,14,CARE,（,+,）,15,无,无,ALLHAT-LLT,（,-,）,16,氟伐他汀,FLORIDA,（,-,）,17,LIPS,（,+,）,18,无,无,无1,，,Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559,；,2,，,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1-7.3,，,Athyros VG,et al.CURR MED RES OPIN.2002;18(4):220-228.4,，,Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772779,；,5,，,LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.,6,，,Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.,7,，,Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559,；,8,，,Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:68596,；,9,，,Sever PS,et al.Lancet 2003;361:114958.,；,10,，,Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316.,11,，,Scandinavian Simvasttain Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389,；,12,，,Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:722.13,，,Thompson PL,et al.Am Heart J 2004;148:e2.14,，,LIPID study group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357.15,，,Sacks FM,et al.N Engl J Med.1996;,335:1001-1009.16,，,ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2998-3007.17,，,Liem AH,et al.European Heart Journal.200223:19311937.18,，,JAMA.2002;287:3215-3222,瑞舒伐他汀,对心血管疾病患者的,CV,事件获益,未被证实,*,可定,说明书,中明确指出：,瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用,尚未被证实,。,尚未确定,瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。,可定,产品说明书,.2011,年,01,月,05,日版,Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359:2195-207.,*JUPITER,研究入选患者为,LDL-C130mg/dl(3.4mmol/L),，,hs-CRP2.0mg/dl,，,但无心血管病史,基于,SPARCL,研究,：,缺血性卒中指南对他汀应用及降脂目标进行推荐,2008,缺血性卒中,/TIA,管理指南,1,:,对非心源性缺血性卒中患者应推荐他汀治疗,（,I,类推荐，,A,级证据）,2011,缺血性卒中,/TIA,二级预防指南,2,：,对无已知冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中,/TIA,患者，为达到最大获益，靶目标,LDL-C,下降,50%,或,20%,(临床试验结果),3xULN,5xULN（PPP）,0.5%,ALT9xULN（PPP）,0.2%,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见,（发生风险：,1,例,/,每百万患者年,与普通人群相似）,荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似,Pharmacotherapy 2004;24(5):584591,入选,13,项随机、安慰剂对照试验，共,49,275,例他汀治疗患者,肝功能检查异常的患者百分比,P=0.07,肝功能检查异常包括：,2,次的,AST,或,ALT 3 XULN,2,次的,ALT 3 XULN,1,次,AST,和,ALT 3 XULN,1,次,AST,或,ALT 3 XULN,1,次,ALT 3 XULN,任意转氨酶异常,3 XULN,孤立性肝源性转氨酶升高,肝脏损害,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,美国脂质学会,(NLA),他汀安全性评估工作组：,“,只有,转氨酶升高，而,无,胆红素升高时，,不,代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。,某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”,肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更有意义，,临床中更应关注胆红素水平,临床工作中对基础,肝功能异常,的患者能否使用他汀治疗？,20,入选患者,(n=437),CHD+,轻中度肝功能不全,ALT,或,AST,升高,3 ULN,主要为,非酒精性脂肪肝,(NAFLD,超声确诊,),除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常,他汀主要是阿托伐他汀）,N=227,未给予他汀治疗,N=210,治疗,3,年,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、,CHD,死亡、非致死性,MI,、血管重建、,UA,、充血性心衰、卒中,次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和,eGFR,的影响,GREACE,肝功能亚组分析,心血管终点事件数,/100,病人年,肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀（主要是阿托伐他汀）,39%,（,p0.001,）,68%,（,p0.001,）,心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性,MI,、血运重建UA,和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-,谷氨酰转移,谷丙转氨酶,谷草转氨酶,与基线相比，三组,P0.0001,阿托伐他汀治疗组,(n=227),他汀未治疗,(n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,Athyros VG,et al.Lancet.2010;376:19161922,阿托伐他汀,显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,FDA:,最新修改调脂药说明书,(2012,228),包括全部上市调脂药,:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).,1,取消,定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;,2,强调用药期间关注可能发生,记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;,3,关注可能,升高血糖水平,而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);,4,禁止与,CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑,!,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特点-孤立的一过性的升高，,长期预后良好,他汀相关,肝酶异常,减量,/,停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量,，,70%,可自行下降,(,一过性肝酶异常,),继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,无证据表明,他汀与肝损伤及肝衰竭有关,中华心血管病杂志,2007,年,6,月,35,卷第,6,期,常见于,开始服用或增加剂量后,12,周以内,他汀肝脏安全性：总结,总的来说：,服用他汀药物获益远大于风险,，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均,不建议频繁检查肝酶,。,2007中国成人血脂异常防治指南的肝脏安全性管理推荐：,在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT）,轻度转氨酶升高（3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症,他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高,1 Circulation 2002;106;1024-1028;,2,中国成人血脂异常防治指南,3,立普妥说明书,26,立普妥,被证实,具有良好的,安全性,立普妥,瑞舒伐他汀,肾病患者,无需调整剂量,1,3,亚裔人群,无需调整剂量,1,3,高剂量,不增加肌痛风险,2,3,与华法令无临床相关的,相互作用,1,3,立普妥,产品说明书,.2013,年,11,月,07,日版,Newman CB et al.Am J Cardiol 2006;97:61-67,可定,产品说明书,.2011,年,01,月,05,日版,立普妥,肌肉安全性良好，高剂量不增加肌痛风险,Newman C,et al.Am J Cardiol.2006;97:6167,立普妥,产品说明书,.2013,年,11,月,07,日版,肌痛发生率（,%,）,(n=7258),(n=4798),入选,49,项立普妥,研究，共,14,236,名患者的安全性数据。比较立普妥,10mg,和,80mg,在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性。,立普妥,产品说明书提示，立普妥,偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,立普妥,用于,肾功能不全患者,无需调整剂量,各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明,立普妥,1,肾功能不全患者无需调整剂量,辛伐他汀,2,轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量,严重肾功能不全患者（肌酐清除率,30ml/min,）应,慎用,本品，此类患者的起始剂量应为,5mg,，并密切监测,瑞舒伐他汀,3,轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量,重度肾功能损害（肌酐清除率,3,倍正常上限,亚裔人群与全部研究人群相似,肌肉安全性,肌病,亚裔人群仅,1,例,横纹肌溶解,亚裔人群无,CK10,倍正常上限,亚裔人群,8,例,Chan J et al.Poster GW23e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,立普妥,产品说明书,.2013,年,11,月,07,日版,立普妥,产品说明书提示，立普妥,偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,EMA,（欧盟药品管理局）：,瑞舒伐他汀,40mg,禁用于,亚裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014,CRESTOR SmPC May 2013 available at www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#,2013,瑞舒伐他汀英文说明书,1,2013 Electronic Medicine Compendium(UK),英国电子药品摘要,2,ThemeGallery,is a Design Digital Content&Contents mall,developed by Guild Design Inc.,8.8,亚裔患者,.,药理学研究证实，,瑞舒伐他汀,在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的,2,倍，,用于亚裔人群需要调整剂量,.,2.4,亚裔患者使用剂量,.,由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此,瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为,5mg,.,Race,Increased systemic exposure has been seen in Asian subjects.The recommended start dose is 5 mg for patients of Asian ancestry.,The 40 mg dose is contraindicated in these patients,.,.,瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为,5mg,，,40mg,禁用于亚裔人群,.,妥方案，被证实,被证实,的,强大证据,：,立普妥,被充分证实降低,ASCVD,事件,1-9,。,被证实,的,疗效,：,立普妥10-80mg,满足广泛患者人群的治疗需求，,40-80mg,立普妥,能够满足,ASCVD,的强化治疗,10,11,。,被证实,的,安全性,：,立普妥,10-80mg,的安全性良好，在亚裔人群中被证实,12,13,。,适当的患者，适当的他汀，适当的剂量,R,ight Patients,，,R,ight Statin,，,R,ight Dosage,对于缺血性卒中伴高胆固醇血症患者，推荐立普妥,10-80mg,，并长期使用，因为,:,1,，,Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559,；,2,，,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1-7.3,，,Athyros VG,et al.CURR MED RES OPIN.2002;18(4):220-228.4,，,Koren MJ,et al.JACC.2004;44:1772779,；,5,，,LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.,6,，,Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.,7,，,Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355:549-559,；,8,，,Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:68596,；,9,，,Sever PS,et al.Lancet 2003;361:114958.10.Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569.11.,立普妥,产品说明书,2013,年,11,月,07,日版,.12.,Newman C,et al.Am J Cardiol.2006;97:6167.,13.Chan J et al.Poster GW23-e2689,presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology(GW-ICC)Beijing,China.,