卒中指南关于他汀的建议及证据来源.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级第四级,第五级,*,*,卒中指南,关于他汀的建议及证据来源,2013-9-21,内容大纲,1.,他汀多效与神经保护机制,2.,卒中一级预防指南与证据来源,3.,颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4.,卒中急性期指南与证据来源,5.,卒中二级预防指南与证据来源,他汀的神经保护作用机制何在？,与多效性有关,Q.Wang et al./Experimental Neurology 230(2011)2734,脑血流,eNOS,活性,eNOS,稳定性,抗血小板,抗动脉粥样硬化,有害的,NO,抗炎症,有益的,NO,脑缺血的神经保护,内容大纲,1.,他汀多效与神经保护机制,2.,卒中一级预防指南与证据来源,3.,颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4.,卒中急性期指南与证据来源,5.,卒中二级预防指南与证据来源,2010 AHA/ASA,缺血性卒中一级预防指南,高危患者预防卒中接受他汀类药物的治疗,冠心病或糖尿病等高危患者，除了治疗性生活方式调整外，还需接受他汀类药物的治疗，预防卒中（,I,级推荐；,A,类证据）,降脂目标如下：,Goldstein LB,et al.Stroke.2011 Feb;42(2):517-84.,患者,降脂目标,0-1,个,CHD,危险因素,LDL-C,160mg/dL,2+,个,CHD,危险因素且,10,年,CHD,风险,20%,LDL-C,130mg/dL,2+,个,CHD,危险因素且,10,年,CHD,风险,10%20%,LDL-C,130mg/dL,甚至,100mg/dL,CHD,或,CHD,等危症（,10,年,CHD,风险,20%,）,LDL-C,70mg/dL,中国卒中一级预防指南,2010,高危患者即使,LDL-C,水平正常，也应接受他汀治疗,糖尿病伴心血管病患者为脑血管病极高危状态，此类患者无论基线,LDL-C,水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，将,LDL-C,降至,2.07mmol/L,以下或使,LDL-C,水平比基线下降,30%40%,。（,I,级推荐）,冠心病患者及高血压高危患者即使,LDL-C,水平正常，也应改变生活方式和给予他汀类药物治疗（,I,级推荐；,A,类证据）,中华医学会神经病学分会脑血管病学组“卒中一级预防指南”撰写组,.,中华神经科杂志,2011;44(4):282-288.,ASCOT-LLA,研究证实：阿托伐他汀联合降压更多降低,高血压患者,脑卒中事件,27%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(,年,),卒中事件累计发生率,(%),1,2,3,降压药阿托伐他汀，,LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，,LDL-C 133,126,mg/dL,27%,HR=0.73(95%CI 0.56-0.96)P=0.0236,Sever PS,et al.Lancet.2003;361:1149-1158.,CARDS：专门针对,T2DM,患者,的他汀一级预防研究,阿托伐他汀,10,mg/,天（n=1428）,安慰剂（n=1410）,304,件主要终点事件,随机,Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-696.,主要终点：到首次发生主要终点事件的时间,包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）,CABG,或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,在英国和爱尔兰的,132,所研究中心登记注册,2,型糖尿病，无心梗和冠心病病史,至少一个其他冠心病危险因素,，,LDL-C 4.14,mmol,/L (160 mg/,dL,),、,TG 6.78,mmol,/L(600 mg/,dL,),40-75,岁,入选患者（,n=2838,）,CARDS：阿托伐他汀降低,T2DM,患者,卒中风险达,48%,1.5%,1.7%,3.6%,5.8%,阿托伐他汀,n(%),0.52(0.31,0.89),2.8%,脑卒中,0.69(0.41,1.16),2.4%,冠脉血运重建,0.64(0.45,0.91),5.5%,急性冠脉事件,0.63(0.48,0.83),9.0%,主要终点,危险性比率(CI),安慰剂,n(%),事件,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀,更好,安慰剂更好,Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-696.,48%,GREACE,研究：阿托伐他汀降低,冠心病,患者卒中风险达,47%,开始入选患者 1998年,1,月,停止入选患者 1999年,11,月,结束研究 2001年,12,月,平均随访,3,年,标准化治疗,(n=800),阿托伐他汀,10,-80 mg/d,目标,:LDL-C 100 mg/dL,常规治疗,(n=800),thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002,;,18,:,220-228,入选标准,:,既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有,1,支冠状动脉狭窄 70%,患者年龄,100 mg/,dL2.59,mmol,/L),且甘油三酯400,mg/,dL,(70%,）；同时伴有颅外动脉狭窄；颅内动脉狭窄的数量超过,1,处；颅内动脉狭窄不断进展；颅内动脉的斑块成分有易损特征；微栓子监测阳性。,SPARCL,研究：,与无颈动脉狭窄患者相比，合并,颈动脉狭窄,患者他汀治疗获益更大,SPARCL Investigators.,Stroke.2008;39(12),:,3297-302.,SPARCL,研究亚组分析显示，,阿托伐他汀,对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益，但与无颈动脉狭窄患者相比，,合并颈动脉狭窄患者获益更大,阿托伐他汀更优,安慰剂更优,HR(95%CI),颅内动脉狭窄：,他,汀使,94%,患者,无症状性颅内狭窄（,ICAS,）逆转或稳定,2009,年一项纳入,40,例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（,MRA,）评价无症状性颅内狭窄（,ICAS,）的进展，弥补他汀治疗无症状性,ICAS,研究的空白,结果提示，阿托伐他汀（,40 mg/d,）治疗可使,58%,患者,ICAS,逆转，,38%,患者,ICAS,稳定。,Tan TY,et al.J Neurol.2009;256:187193,内容大纲,1.,他汀多效与神经保护机制,2.,卒中一级预防指南与证据来源,3.,颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4.,卒中急性期指南与证据来源,5.,卒中二级预防指南与证据来源,他汀预治疗对缺血性卒中患者,脑血流再灌注的影响研究,入选,31,例缺血性卒中患者（其中,12,例应用他汀，,19,例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响,研究者对急性缺血性卒中患者进行了,2,次,MR,扫描；分别为卒中发生后,4.5,小时内（,tp1,）和,6,小时（,tp2,）。依据,tp1,平均通过时间（,MTT,）延长并且,tp2,恢复正常，确定再灌注区域。,对,4,种,MTT,阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值而得出。,Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.,他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的脑血流再灌注,100,80,MTT=6,秒,MTT=5,秒,MTT=4,秒,MTT=3,秒,P=0.048,P=0.014,P=0.012,P=0.008,相对再灌注（,%,）,20,60,40,0,100,80,20,60,40,0,13,48,64,28,35,4,平均,未使用他汀,使用他汀,Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.,接受,tPA,治疗的缺血性卒中患者,他汀预治疗同样改善脑血流再灌注,Stroke 2011,42:1307-1313,100,80,MTT=6,秒,MTT=5,秒,MTT=4,秒,MTT=3,秒,P=0.079,P=0.013,P=0.013,P=0.004,相对再灌注（,%,）,20,60,40,0,100,80,20,60,40,0,未使用他汀,使用他汀,15,48,56,26,30,2,接受,tPA,治疗的患者,他汀预治疗显著改善急性缺血性卒中后,1,个月的,NIHSS,评分,Stroke 2011,42:1307-1313,P=0.028,未使用他汀,使用他汀,20,10,0,-10,NIHSS,变化（入院,1,月）,4.45.7,8.84.0,P=0.048,未使用他汀,使用他汀,20,15,10,5,0,-5,NIHSS,（入院,1,月）,4.44.9,8.94.2,所有缺血性卒中患者,他汀预治疗对神经功能的改善可能与增加早期脑血流再灌注有关,2013 AHA/ASA,急性缺血性卒中早期管理指南新推荐,卒中急性期继续他汀治疗,显著改善神经功能及预后,Jauch EC,et al.Stroke.2013;44(3):870-947.,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的,(IIa,类推荐，,B,级证据,)(,新推荐,),Among patients,already taking statins at,the time of onset of ischemic,stroke,continuation of statin,therapy during the acute,period is reasonable,(Class IIa;,Level of Evidence B).(New recommendation),2013,他汀类药物防治缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作专家共识,对于急性期的推荐,在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中,/TIA,患者，卒中发生后,应继续服用他汀治疗,（,类推荐，,B,级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后,建议早期启动他汀治疗,（,类推荐，,C,级证据）,中国卒中杂志,2013;8(7):565-575.,证据来源：,2007 Neurology,他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后,干预组：,89,例,急性缺血性卒中,发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予,阿托伐他汀,20mg/d,，一组在卒中发作后,3,天内停用他汀,主要终点：评估卒中后,90,天的死亡和功能残疾（使用,mRS,量表）,215,例,IS,患者,（卒中发作,24Hr,内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动,阿托伐他汀,20mg/d,N=43,入院后,3,天内,停用他汀,N=46,随机,分组,对照组,N=126,入院前,未使用,他汀的患者,干预组,N=89,入院前,使用,他汀的患者,Blanco M,et al.Neurology.2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，,显著改善,患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀,20mg/d,治疗，显著,改善患者神经功能评分,(mRS,评分,2,的患者百分比,P=0.043,*mRS,评分：,0-,完全无症状；,1-,有症状但无明显功能障碍；,2-,轻度残疾；,3-,中度残疾；,4-,中重度残疾助；,5-,重度残疾,校正,OR 4.66,95%CI(1.46,14.91),Blanco M,et al.Neurology.2007;69:904910.,mRS,评分,2,的患者百分比,P=0.043,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，,显著改善,患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀,20mg/d,治疗，显著,减小患者梗死灶体积校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小,37.63ml,，,P0.001),卒中后第,4-7,天梗死灶体积（,ml,）,梗死灶体积,中位数,74ml,梗死灶体积,中位数,26ml,P=0.002,200,150,100,50,0,250,卒中早期神经功能缺损发生率,P0.001,OR 8.67,95%CI(3.05,24.63),次要终点：,卒中急性期立即启动阿托伐他汀,20mg/d,治疗，显著,降低卒中患者早期神经功能缺损（,END,）发生率,(,停用他汀组,END,发生率增加,8.67,倍,),对照组,(,未使用他汀,),N=126,停用他汀组,N=46,阿托伐他汀组,N43,Blanco M,et al.Neurology.2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗，,显著改善,患者功能预后,研究结论,与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动阿托伐他汀,20mg/d,治疗能够：,减少患者梗死灶体积,改善患者神经功能评分,降低卒中患者早期神经功能缺损（,END,）发生率,Blanco M,et al.Neurology.2007;69:904910.,2012 Stroke,：早期启动阿托伐他汀治疗,降低患者死亡风险,研究纳入,12,689,例,2000-2007,年间在北加州凯撒医疗中心,17,家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前,/,期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,组间差异：,P0.001,组间差异：,P0.001,主要结果：,住院前或在住院前,/,期间服用,60 mg/d,他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用,60 mg/d,者显著降低,0,90,180,270,360,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,生存比例,入院前使用他汀,0,90,180,270,360,卒中后天数,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,大剂量他汀较小剂量：死亡率显著降低,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,N Chrinn D,et al.,Stroke.2011;42:1021-1029,使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线,2011 Stroke-,北都柏林人群卒中研究：,早期,(72h,内,),启动阿托伐他汀治疗提高患者近远期生存率,研究纳入,448,例缺血性卒中患者，,134,例卒中前应用他汀治疗,（,70.2%,的患者使用阿托伐他汀,），,306,例在卒中,72h,内,启动他汀治疗（,86.9%,使用阿托伐他汀,），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后,7,，,28,，,90,天以及,1,年的临床结果。,72,小时内启动他汀治疗的卒中患者：,第,7,、,28,、,90,天的生存率显著改善；,其临床获益在为期,1,年观察期中持续存在,2013 AHA/ASA,急性缺血性卒中早期管理指南,提出他汀的神经保护作用机制,指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的,神经保护作用,机制,他汀除了降低,LDL-C,（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。,Jauch EC,et al.Stroke.2013;44(3):870-947.,内容大纲,1.,他汀多效与神经保护机制,2.,卒中一级预防指南与证据来源,3.,颅内外动脉狭窄指南与证据来源,4.,卒中急性期指南与证据来源,5.,卒中二级预防指南与证据来源,2008 ESO,和,2011ESC/EAS,指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2008 ESO,卒中防治指南,2011 ESC/EAS,血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,European Heart Journal(2011)32,17691818,I,A,2011 AHA/ASA,卒中二级预防指南推荐用他汀强化降脂,对于无,CHD,史的缺血性卒中或,TIA,患者，如有动脉粥样硬化证据、,LDL-C100 mg/dl,（,2.6 mmol/L,），推荐用他汀强化降脂以减少卒中风险（,类，,B,级证据）。,Furie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00,2013,他汀类药物防治缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作专家共识,对于二级预防的推荐,对于非心源性缺血性卒中,/TIA,患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中,/TIA,的复发（,类推荐，,B,级证据）。,对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中,/TIA,，如果,LDL-C,水平,2.6mmol/L,，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将,LDL-C,降至2.6 mmol/L,以下（,类推荐，,B,级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为,LDL-C,下降,50%,或,LDL-C,水平,1.8 mmol/L,（,类推荐，,B,级证据）。,中国卒中杂志,2013;8(7):565-575.,指南依据：,SPARCL,研究,首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效,无卒中史,有卒中史,有,CHD,4S,LIPID,CARE,TNT,MIRACL,GREACE,PROSPER,HPS,无,CHD,WOSCAPS,ALLHAT,ASCOT,CARDS,Amarenco P,et al.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-95.,阿托伐他汀 80 mg/天,安慰剂,540个主要终点事件,平均随访,5,年,入选患者,(n=4732),全球,200,多个中心,6,个月内发生过卒中或,TIA,（除外心源性）,无,CHD,史,LDL-C100mg/dl,且,190mg/dl,SPARCL,研究设计,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395,SPARCL,研究证实：阿托伐他汀有效预防卒中复发,主要终点,1,各类卒中亚型风险一致降低,2,1.Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559,2.Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-1409,截至目前：阿托伐他汀,唯一,有循证证实,预防卒中再发,他汀,针对卒中患者的临床研究,阿托伐他汀,辛伐他汀,HPS-,卒中亚组分析：,未获益,瑞舒伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-59.,2011 AHA/ASA,指南对动粥性卒中的他汀治疗,强调了强化治疗,对无已知,CHD,的动脉粥样硬化性缺血性卒中,/TIA,患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是,LDL-C,下降,50%,或,LDL-C100 mg/dL,、无已知,CHD,的缺血性卒中,/TIA,患者使用具有强化降脂作用的他汀,（,I,，,B,）,指南依据：,SPARCL-LDL-C,亚组,LDL-C降幅,50%,进一步降低卒中风险,31%,卒中,HR(95%CI)*,P,值,全部卒中,LDL-C,没有变化*,(,作为参考值,),下降幅度,50%,下降幅度,50%,1.00,0.89(0.73,1.08),0.69(0.55,0.87),0.22,0.002,缺血性卒中,LDL-C,没变化*,(,作为参考值,),降低幅度,50%,降低幅度,50%,1.00,0.90(0.73,1.12),0.67(0.52,0.86),0.34,0.002,LDL-C,降幅50%,组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组,8735,个测量数据来自阿托伐他汀组，,12959,个测量数据来自安慰剂）,Amarenco P,et al.Stroke.,2007;38:3198-3204,*,自基线变化百分比；*对性别和基线年龄进行校正后，用,Cox,模型计算风险的百分比变化,支持缺血性卒中患者强化他汀治疗,31%,33%,指南依据：,SPARCL-LDL-C,亚组,LDL-C,降至,1.8mmol/L,，,卒中再发风险显著降低,28%,卒中事件数,危险比率,HR(95CI),P,值,2.6mmol/L,(100mg/dl),336,1.00,NA,1.8-2.6mmol/L,(70-100mg/dl),104,1.01(0.81-1.27),0.9076,1.8mmol/L,(70mg/dl),136,0.72(0.59-0.89),0.0018,不同,LDL-C,水平的卒中风险比率,28%,Amarenco P,et al.Stroke.,2007;38:3198-3204,谢 谢！,