固有免疫系统及其应答111.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第十二章 固有免疫,目的要求,掌握参与固有免疫应答的组织、细胞和效应分子；固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系。,熟悉固有免疫应答的作用时相。,了解固有免疫的识别方式。,主要内容,参与固有免疫应答的组织屏障及其作用。,固有免疫细胞及其作用：吞噬细胞，DC,NK细胞，T细胞，NKT细胞和B1细胞等。,固有免疫效应分子及其主要作用：补体系统、细胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。,固有免疫应答的作用时相：瞬时和早期固有免疫阶段，适应性免疫应答诱导阶段。,固有免疫应答的特点：模式识别受体与病原相关分子模式及信号转导途径。,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。,概 述,机体的免疫作用包括：,非特异性免疫（nonspecific immunity）,亦称,固有免疫,（innate immunity),特异性免疫（specific immunity）,亦称适应性免疫(adaptive immunity),一、概念,固有免疫应答，亦称固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特异性免疫（nonspecific immunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。,二、固有免疫的特点,1.先天固有，可稳定遗传。,2.免疫作用广泛，无特异性。,3.初次与抗原接触即能发挥效应，但无,免疫记忆性。,固有免疫系统的组成,固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构,固有免疫分子：补体系统、细胞因子、防御素、,溶菌酶和乙型溶素等。,固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、,T,细胞、,NK细胞、NKT细胞、B1细,胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和,嗜酸性粒细胞等。,（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用,1.物理屏障,2.化学屏障,3.微生物屏障,一、组织屏障及其作用,皮肤粘膜的屏障作用,（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用,1.物理屏障,2.化学屏障,3.微生物屏障,（二）局部屏障,1.,血脑屏障,2.,血胎屏障,一、组织屏障及其作用,泪液,唾液,皮肤屏障,胃酸、消化酶,肠道菌群,粘膜屏障,溶菌酶,排泄物（冲洗作用）,一、组织屏障及其作用,微生物屏障,血胎屏障,屏障名称,分布部位,构成成分,生理作用,免疫效应,皮,肤,粘,膜,屏,障,物理,屏障,体表及脏,器粘膜面,皮肤、粘膜上皮细胞,致密上皮细胞,上皮细胞更新,纤毛摆动,分泌液冲洗,机械阻挡;,清除粘膜表面病原体,化学,屏障,皮肤粘膜,分泌物,不饱和脂肪酸、乳酸、,胃酸、溶菌酶、,抗菌肽、乳铁蛋白,杀菌、抑菌,微生物,屏障,皮肤粘膜,表面,寄居的正常菌群,竞争抑制,分泌杀、抑菌物质,刺激宿主产生抗体,占位性保护,拮抗作用,杀菌、抑菌作用,免疫作用,血-脑屏障,包绕中枢,神经系统,软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和星形胶质细胞共同形成的胶质膜,阻挡病原体、大,分子物质进入,保护中枢神经系统,血-胎屏障,胎盘,胎盘膜,（母）子宫内膜的基蜕膜,（子）绒毛膜滋养层细胞,物质交换,阻止病原体进入胎儿,防止宫内感染,吞噬细胞,树突状细胞,NK细胞,NKT细胞,T细胞,B-1细胞,其他细胞,二、固有免疫细胞,（一）吞噬细胞,吞噬细胞（phagocyte）,中性粒细胞（neutrophil）,单核细胞（monocyte）,巨噬细胞（marophage）,单核巨噬细胞,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,巨噬细胞的主要生物学功能,吞噬和清除病原体,加工提呈抗原,介导炎症反应,杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,吞噬和清除病原体,识别机制：,识别与结合抗原物质表达的“非己”分子,吞噬和清除病原体,识别机制：,识别与结合抗原物质表达的“非己”分子,杀伤机制：,氧依赖性杀菌系统：ROI、RNI,氧非依赖杀菌系统：酸性环境、溶菌酶、防御素,消化和降解抗原提呈,巨噬细胞的主要生物学功能,吞噬和清除病原体,加工提呈抗原,介导炎症反应,杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,加工提呈抗原,将抗原降解为小分子肽段,与MHC分子结合表达于细胞表面,同时表达共刺激分子：B7,加工提呈抗原,将抗原降解为小分子肽段,与MHC分子结合表达与细胞表面,同时表达共刺激分子：B7,是一种专职APC,巨噬细胞的主要生物学功能,吞噬和清除病原体,加工提呈抗原,介导炎症反应,杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,参与和促进炎症反应,分泌MIP-1、IL-8等募集、活化更多吞噬细胞、淋巴细胞。,分泌多种促炎症细胞因子。,巨噬细胞的主要生物学功能,吞噬和清除病原体,加工提呈抗原,介导炎症反应,杀伤靶细胞,（一）吞噬细胞,杀伤靶细胞,直接杀伤：,蛋白水解酶、溶细胞素,分泌TNF-,：细胞凋亡,ADCC,巨噬细胞的活化,增殖、趋化、吞噬作用,不表达MHC类分子，不提呈Ag、不杀瘤,胞内Ca,+,慢慢,，PKC激活，表达MHC,和LAF-1，可提呈Ag，杀瘤，激活淋巴细胞,胞内Ca,+,迅速 ，促进PKC磷酸化，M分泌CKs,溶细胞蛋白酶 杀菌，杀瘤,静止M,应答性M,兴奋性M,活化性M,病原体,IFN-,TNF-、LPS、分枝杆菌、瘤细胞,巨噬细胞的激活,ADCC效应,（二）树突状细胞（dendritic cell）,成熟DC,的生物学特征及其功能,共同特征,*,形态上呈树突状,*高表达MHC-II类抗原和多种粘附分子等,*吞噬功能较低,抗原提呈能力强;,*诱导,初始,T细胞活化唯一的APC,DC,的生物学功能,*抗原提呈功能：,吞噬（不成熟DC)：受体介导的吞噬、强大吞饮;,提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原；,*参与淋巴细胞的分化、发育：TDC-T Cell;,*参与免疫记忆：FDC-B Cell,*参与免疫调节：分泌CKs如IL-12等.,（三）NK细胞（natural killer）,来源于骨髓淋巴样干细胞,主要分布于外周血和脾;,表面标志：CD56、CD16；没有TCR、mIg,表达多种与杀伤活化,或杀伤抑制有关的受体,NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体,（一）NK细胞表面,识别HLA-类分子,的活化或抑制性受体,1、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）,2、杀伤细胞凝集素样受体（KLR）,3、KIR和KLR的作用及其意义,1、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）,2、杀伤细胞凝集素样受体（KLR）,3、KIR和KLR的作用及其意义,共表达、均结合HLA类分子；,生理情况下，抑制性受体作用占主导地位,原因,：,KLR,(,CD94/NKG2A)，KIR2DL/3DL与MHC类分子亲和力高于活化受体；活化受体是抑制性受体的调节受体,意义,：识别自己和非己,NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制有关的受体,（二）NK细胞表面识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体,具有自然细胞毒作用的受体，通常在KIR/KLR丧失识别自我能力时发挥作用,1、NKG2D：,识别的配体是MICA和MICB；,2、自然细胞毒性受体,（1）NKp46和NKp302）NKp44,识别的配体目前还不十分清楚；,识别的配体是MHC,类链相关的AB分子(,MHC class,chainrelated molecules AB，MICAB,)。,MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。,2、自然细胞毒性受体,NK细胞可杀伤“丢失自我（self-missing）”的靶细胞,Self-missing：表面MHC分子表达低下或缺失,这是对特异性细胞免疫的,重要补充,效应T细胞作用受MHC限制性,许多肿瘤细胞及病毒感染细胞,MHC分子表达缺失,特点：,不需抗原致敏直接杀伤；,无特异性抗原识别受体；非特异性识别，杀伤作用出现早。,参与ADCC,NK细胞的杀伤机制,穿孔素/颗粒酶途径,Fas（死亡受体）与FasL途径,TNF-,与TNFR-途径,主要生物学功能：,抗感染、抗肿瘤、免疫调节,凋亡,NK细胞杀伤靶细胞电镜图,ADCC作用,抗体与靶细胞结合后，通过其Fc段与杀伤细胞表面的Fc受体结合，增强杀伤细胞对靶细胞的杀伤能力。,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,（四）NKT细胞,同时表达CD56（小鼠NK1.1）和TCR-CD3,生物学功能：,细胞毒作用；,分泌细胞因子，发挥免疫调节作用；,参与炎症反应。,特征：,TCR 缺乏多样性；,直接识别某些完整的多肽抗原；,无MHC限制性；,识别抗原种类有限；,生物学功能：,抗感染、抗肿瘤、免疫调节,（五）,T细胞,其他固有免疫细胞,嗜酸性粒细胞,胞浆内含嗜酸性颗粒,抗寄生虫感染中起重要作用,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞和肥大细胞,可引起速发型超敏反应等。,其他固有免疫细胞,三、固有免疫分子,补体系统,细胞因子,抗菌肽,溶菌酶,乙型溶素等,溶菌酶分子及其键连水分子中H和D的三维排列结构,溶菌酶对断奶仔猪生产性能的影响,黄色部分为病毒膜，蓝色部分为细胞膜,红色部分为防御素,固有免疫细胞的识别受体,模式识别受体（PRR）,直接：病原相关（PAMP）,共有、高度保守,识别 分子模式,特定的分子结构,调理性受体（opsonic receptor）,通过FcR和CR识别摄取抗体、补体结合的病原体等抗原性异物。,第二节 固有免疫应答的分子识别,一.模式识别受体（pattern recongnition receptor,PRR）,指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。,PRR是胚系基因直接编码，较少多样性，,包括：,模型PRR:甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体,分泌型PRR:MBL、C反应蛋白,二.病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP),是PRR识别结合的配体分子，主要指病原微生物表面共有的高度保守的分子结构，也包括宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构。,分布广泛，包括：G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等。,模式识别受体介导的信号转到途径,不表达特异性抗原识别受体；,特殊信号传导途径；,不经克隆扩增,三、固有免疫应答的识别特点,第三节 固有免疫应答,一、固有免疫应答作用时相,瞬时或即刻固有免疫应答阶段,早期固有免疫应答阶段,适应性免疫应答诱导阶段阶段,1.瞬时固有免疫应答阶段,1、作用发挥时间 感染0-4h之内,2参与成分,病原体,体表屏障：阻止病原体粘附即刻免疫防卫,M、N：吞噬、补体旁路途径杀菌防卫,3、作用后果,绝大多数病原体感染终止于此时相,2.早期固有免疫应答阶段,1、作用发挥时间 感染4-96h之内,2、参与成分,吞噬细胞 活化：吞噬、杀伤功能,分泌功能：CKs,血管通透性：免疫分子进入感染部位,趋化作用：炎症吞噬细胞进入感染部位,激活NK、T细胞,诱导特异性免疫应答,NK、TcRT细胞,免疫分子（C、Ab、急性期蛋白）,3、作用后果,抗感染能力；清除病原；炎症反应,3.适应性免疫应答诱导阶段,1、作用发挥时间 感染96h之后,2、参与成分,专职APC活化M局部淋巴结,活化DC将加工处理的抗原局部淋巴结,抗原提呈细胞与抗原特异性淋巴细胞相互作用,特异性免疫应答,3、作用后果,诱导产生特异性免疫应答,二、固有免疫的应答特点,1.非特异作用，抗原识别谱广；,2.,表面具有多种趋化因子的受体,3.,活化的细胞未经克隆扩增即可迅速产生免疫效应,4.,固有免疫细胞,寿命较短，不产生免疫记忆，一般也不形成免疫耐受,第三节 固有免疫应答,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,启动适应性免疫应答,抗原提呈,影响适应性免疫应答的类型,细胞因子、Th细胞,固有免疫细胞启动并参与适用性免疫应答,细胞因子和免疫调节,第三节 固有免疫应答,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,启动适应性免疫应答,抗原提呈,影响适应性免疫应答的类型,细胞因子、Th细胞,协助适应性免疫应答发挥效应,M,，NK,调理作用，ADCC等,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,C3d,参与激活 细胞,B,小结,固有免疫的概念及特点；,固有免疫的组成和功能；,固有免疫与适应性免疫的关系。,思考题,名解：,PRR，PAMP,问答题：,举例说明固有免疫细胞的吞噬与杀伤效,应机制。,2.,试比较固有免疫应答和适应性免疫应答的特点,和相互作用,。,