抗菌素的临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药物的临床应用,吉林大学第二医院,马忠森,抗感染治疗是一门科学和艺术,病原微生物,抗生素,宿主,病原微生物耐药机制,常用抗菌药物,抗感染治疗,细菌耐药性全球难题,PRSP 耐青霉素肺炎链球菌,MRSA,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MRSE,耐甲氧西林表皮葡萄球菌,MRCoNS,耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌,AmpC,-内酰胺酶,（G-）,ESBLs,超广谱,-内酰胺酶,VRE,耐万古霉素肠球菌,Biofilm,生物被膜,PRSP,(耐青霉素肺炎链球菌),PISP,(对青霉素低度敏感的肺炎链球菌),概念：PRSP：MIC2g/ml,PISP：MIC 0.11.0g/ml,历史：1967澳大利亚，从支扩患者中首先分离出,1977，南非出现第一次PRSP流行,1990年以后，国外多数国家报道,PRSP的发生机制：改变抗生素的作用靶位-PBPs,(PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b),产生青霉素酶,细胞壁改变，药物难于渗入细菌体内,MRSA（耐甲氧西林金葡菌）,MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）,MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）,MRSA耐药机制：,高度耐药：,产生新型PBP2,，与药物亲和力下降,低中度耐药：PBPs 结构改变或青霉素酶的量增加,主要染色体介导亦有质粒介导,MRSA耐药广泛：,青霉素类，红霉素类，林可霉素类，氯霉素类，庆大,对头孢菌素类耐药率高达40%,70%,1983年在英、法、德发现能水解广谱抗生素的酶，,至2000年2月已发现106种。,产ESBLs菌：肺炎克雷伯 SHV类,大肠杆菌 TEM类 AmpC类,产气肠杆菌、粘质沙雷菌、,弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等,ESBLs的传播途径,质粒介导 TEM、SHV类,染色体介导 AmpC,SSBL=ESBL+质粒AmpC，,仅碳青霉烯类有效。,ESBLs,（超广谱内酰胺酶）,SSBL,（超超广谱内酰胺酶）,克雷伯菌属，大肠杆菌多见,能水解青霉素及,、IV代头孢菌素,（,头孢他啶、头孢曲松、头孢,噻肟头孢吡肟）并,氨曲南,-,-(2001，NCCLS-,美国国家实验室标准化委员会),上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦,不要使用。,头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响,ESBLs多数可被,克拉维酸抑制,。,关于ESBLs的临床要点,概念：AmpC酶由AmpC基因编码的、主要由染色,体介导的诱导酶。,产酶菌：肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，,G-菌 弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、,铜绿假单孢菌属、莫根菌属。,耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！,其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！,近年质粒介导的产AmpC酶株增加,选择药物：四代头孢、碳青酶烯类,AmpC酶,1978年，Costerton,首先描述(J Science Am),1990年，小林宏行提出biofilm,1991年于润江将biofilm译为,“生物被膜”,(中华内科杂志,),细菌粘附于组织或其他物体表面时，产生多糖蛋白复合物，形成一个含有微菌落的基质层，使细菌得以与组织或物体表面结合，随着粘着的微菌落的大小和数目增多，这些包着微菌落的基质融合而形成生物被膜。,Biofilm（,生物被膜）概念,优势菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌、,大肠杆菌、金葡菌,易患宿主：支扩、DPB、CF、结石,易生条件：各种导管、体内人工置入器,（人工关节、瓣膜）等,选择药物：14、15员环大环内酯抗生素、,氟喹诺酮类、亚胺培南、哌拉西林,Biofilm,的几个临床要点,间孔缩小，Biofilm 12%,PBPs靶位结构改变 8%,产生,内酰胺酶80%,病原菌抗药途径,病原微生物耐药机制,常用抗菌药物,抗感染治疗,常用抗菌药物,内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,单环菌素类,碳青霉烯类,大环内酯类,喹诺酮类,肽类,氨基糖苷类,其它：,林可霉素类、磷霉素，抗厌氧菌、真,菌、抗病毒药,一、青霉素类药物,繁殖期杀菌剂；作用于细胞壁；易被,内酰胺酶水解灭活。,耐酶青霉素类,氨苄青霉素,抗假单孢菌青霉素,代表药物 青霉素 苯唑青霉素 氨苄、羟氨苄 替卡、哌拉西林,抗菌谱 窄 窄 广 广,耐酸 不 耐 耐 不,耐酶 不 耐 不 不,耐药或无效,金葡菌 铜绿假单孢菌,表皮葡萄球菌 克雷伯菌,有特效 Gr+球菌 产PE金葡菌 肠杆菌 铜绿假单孢菌,凝固酶阴性葡萄球菌,青霉素,属繁殖期杀菌剂。,与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用。,较青霉素类优点：耐青霉素酶，对-内酰胺酶稳定，,过敏反应发生率低、休克罕见。,组织分布好，抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高。,毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女,二、头孢菌素类,二、头孢菌素类抗菌活性和酶稳定性,分类,抗菌活性,内酰胺酶稳定性,对G+菌,对G-菌,金葡菌,对G-杆菌菌,第一代 +,第二代 +,第三代 +,第四代 +,品种 别名 抗阳性菌 抗阴性菌 耐P酶 肾毒性,头孢噻吩头孢 中 单用低,头孢噻啶头孢 不 明显,头孢氨苄头孢 耐 低,头孢唑啉头孢 耐 单用低,头孢拉定头孢 耐 低,第一代头孢菌素之间比较,药物品种：头孢呋辛（,cefuroxime,西力欣、力复乐），,头孢美唑（先锋美他醇），,头孢克罗（希刻劳）；,抗菌谱比第一代头孢广；,对内酰胺酶极其稳定；,肾毒性小；,能顺利透过血脑屏障。,第二代头孢菌素,品种 商品名 抗肠杆菌 抗绿脓杆菌 耐酶排泄 其他,头孢噻肟,凯福隆,耐 肾,肝内代谢,头孢哌酮,先锋必,不耐 肝胆,出血倾向,难入C,SF,头孢曲松,罗氏芬,+,耐肝胆,半衰期长,易入,CSF,头孢他啶,复达欣,耐 肾,适用于免 凯福定 疫缺陷者,第三代头孢菌素之间比较,主要品种,:,头孢吡肟（,cefepime,马斯平）,头孢匹罗（,cefpirome,）。,主要特点：对细菌细胞膜的穿透力更强,对青霉素结合蛋白亲和力更强,减少,一内酰胺酶对其水解。,抗菌谱：对G+菌-优于第三代头孢，与第二代头孢相似；,对G-菌-明显优于第三代头孢；,-可用于耐第三代头孢菌素的G-菌所致感染；,-对产,ESBLs,菌株所致感染疗效尚未确定。,对厌氧菌及MRSA疗效不佳。,第四代头孢菌素,主要品种：头孢美唑（,cefmetazole,，先锋美他醇）,头孢西丁（,cefoxitim，美福仙,）,头孢替坦（,cefotetan，,）,主要特点：并非头孢菌素，实属头霉素，抗菌谱与,第二代头孢,相似。,头孢美唑：毒性低,；,对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；,适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。,对,一内酰胺酶非常稳定；,对部分,ESBLs,也较稳定,头孢西丁与头孢美唑相似,头霉素,主要品种：拉氧头孢,(moxalactam,latamoxef,噻玛灵,),氟氧头孢（,flomoxef,氟玛灵）。,主要特点：,均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，,对各种厌氧菌具强大的抗菌作用，,对,一内酰胺酶稳定；,血药浓度高而持久，可透入脑脊液，,拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，,氟氧头孢未见出血倾向的不良反应。,氧头孢烯类,主要品种：氨曲南（君刻单）,抗菌谱窄：对G-需氧菌（大肠杆菌、克雷伯菌、沙雷氏菌,铜绿假单孢菌）有效,；,对G+需氧菌和厌氧菌无效；,对酶稳定；,可透过血脑屏障；,分子量小，抗原性弱，易过敏者可选用该品。,三、单环菌素类,主要品种：亚胺培南/西司他丁钠,(imipenem，泰能),美罗培南,(meropenem，美平，倍能),共同特点：为抗菌谱极广，抗菌作用甚强；,适用于多重耐药菌及产,一内酰胺酶的菌株感染,对产菌株感染疗效最佳。,四、碳青酶烯类,亚胺培南,美罗培南,商品名 泰能 美平,G+,肠杆菌科 ,绿脓杆菌 ,厌氧菌 ,去氢肽酶 不稳定 稳定,中枢毒性 ,碳青酶烯类-,泰能与美平比较,对不同类酶的活性A B C D,克拉 维酸,+-,不定,舒 巴 坦,+-+/-,不定,三唑巴坦,+-+/-,不定,A：包括,BPBs、ESBLs、,羧苄西林水解酶、,B：为金属-内酰胺酶、,C：染色体酶,D：氯唑西林水解酶,酶抑制剂对-内酰胺酶的活力,酶抑制剂,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林,舒巴坦,克拉维酸,克拉维酸,舒巴坦 他唑巴坦,商品名,优力新,氨美汀,特美汀,舒普深,特治兴,肠杆菌科,+,绿脓、沙雷菌,-+,不动杆菌,+-+-,嗜麦芽窄食单孢菌,-+-,中枢感染,+-+,各种酶抑制剂复方制剂的比较,头霉素 四代头孢 碳青霉烯类 酶抑制剂,ESBLs,敏 耐 敏 部分敏感,AmpC耐 敏 敏 耐,ESBLs和AmpC酶耐药比较,主要药物：阿齐霉素（,azithromycin,），红霉素，,克拉霉素,clarithromycin,琥乙红霉素，,罗红霉素,(roxithromycin）,作用机制：细菌50S核糖体亚单位，抑制蛋白合成，,快效抑菌剂。,抗菌谱：,支原体、衣原体、包柔螺旋体等；,军团菌；弓形体；,对革兰阳性菌,某些革兰阴性菌如流感杆菌、淋球菌等；,厌氧球菌、脆弱类杆菌等；,特点：口服吸收好；组织内浓度高；消除半衰期较长。,五、大环内酯类,作用机制：抑制细菌拓扑异构酶，属杀菌剂,化学合成抗菌药，其化学结构与抗生素不同。,主要特点：抗菌谱广，各种革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌,不动杆菌等。,衣原体、支原体、结核杆菌及非典,型分支杆菌、麻风杆菌等,革兰阳性菌、耐药革兰阴性菌感染。,组织分布好，可透入脑脊液，,以环丙沙星与氧氟沙星的抗菌作用为突出。,六、氟喹诺酮类,六、氟喹诺酮类不良反应,胃肠道反应,中枢神经反应,光敏反应,影响软骨发育,不宜与茶碱类、咖啡因和法华令合用,不宜与制酸药同用。,药物：万古霉素（,Vancomycin,稳可信),去甲万古霉素(Norv,ancomycin，万迅）,作用机制：抑制细菌细胞壁蛋白合成及胞浆中RNA合成，,快效杀菌剂。,特点：抗菌谱窄，抗菌活性强，肾毒性明显；,G+菌有效-耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及表葡菌（MRSE,肠球菌属几乎无耐药菌株（国外有耐Van肠球菌,和凝固酶阴性葡萄球菌）。,G-菌对其耐药,七、多肽类,八、氨基糖苷类,药物：链霉素,卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等，,阿米卡星（,amikacin,）对钝化酶较稳定,奈替米星（,netilmicin,）,依替米星（,etimicin,）,异帕米星，（,isepamicin,）。,作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白合成,破坏细菌细胞膜的完整性，,静止期杀菌剂。,八、氨基糖苷类特点,抗菌谱：广，多数需氧G-杆菌,结核分支杆菌及其它分支杆菌,产青霉素酶的金葡菌和表皮葡萄球菌,对MRSA和MRSE无效,链球菌属（肺炎球菌）对其耐药,与,内酰胺类抗生素联合有协同作用,主要副作用：耳、肾毒性,神经-肌肉接头阻滞作用,九、林可霉素类,药物：林可霉素（洁霉素），,克林霉素（特丽仙）,作用机制：细菌核糖体50S亚基，抑制肽链的延长，,影响DNA和蛋白合成。,特点：抗菌谱比红霉素窄，G-杆菌对其耐药，,对各种厌氧菌活性强。,用药后机体骨髓组织中浓度高，,难以透过血脑屏障,可透过胎盘、渗入乳汁。,九、磷霉素,作用机制：阻断细菌细胞壁的早期合成，繁殖期快速杀菌剂。,抗菌谱：强活性：葡萄球菌、大肠杆菌、,志贺菌属、沙雷菌属,一定活性：铜绿假单孢菌、变形杆菌属、,产气杆菌、肺炎球菌等,药物协同作用：-内酰胺酶类，氨基糖苷类，万古霉素。,其它：分子量小，与血浆蛋白不结合，,组织、体液、骨髓脑脊液浓度高。,十、抗厌氧菌类,药物：甲硝唑（灭滴灵）,替硝唑,奥硝唑,作用：抗厌氧菌,杀原虫,禁忌症：致突变，孕妇及哺如期妇女不用；,活动性中枢系统疾病。,两性霉素：对深部真菌感染疗效确切。,肾、中枢神经等多种突出的毒性反应,两性霉素脂质体肾毒性明显降低。,氟康唑：抗真菌谱广，,（大扶康）口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低，,组织分布好，可透过血脑屏障。,不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。,主要用于各种深部真菌感染。,伊曲康唑：抗真菌谱广。,十一、抗真菌药,念珠菌 大扶康,曲菌、毛霉菌,新型隐球菌,组织胞浆菌,放线菌 大剂量青霉素,奴卡菌 磺胺,大扶康并非治疗真菌的万能药,二性B,十一、几种新抗病毒药物特点和应用,阿昔洛韦：单纯疱疹病毒,带状疱疹病毒,更昔洛韦：巨细胞病毒（CMV）,在脏器移植、爱滋病等免疫缺陷宿主易于发生。,拉米夫定（贺普丁）：,抑制乙肝病毒复制，,尤其适用于干扰素疗效不佳和肝移植后复发；,齐多夫定（叠氮胸甙）：,与贺普丁联合应用治疗HIV感染,病原微生物耐药机制,常用抗菌药物,抗感染治疗,病原微生物感染的经验判断,感染部位,1、皮肤感染,G,+,球菌多见如葡萄球菌、链球菌,烧伤绿脓杆菌,2、口腔感染,厌氧菌、G,+,球菌、,3、外阴部、泌尿生殖系统感染,G,杆菌、厌氧菌多见、G,+,球菌少见,4、肝胆系统感染,厌氧菌、大肠杆菌多见,5、胃肠道感染,食物中毒常见沙雷菌属、,G,杆菌多见,6、呼吸道及胸腔感染,上呼吸道：,感染顺序：病毒、支原体、细菌,G,+,球菌多见，G-,杆菌菌少见、厌氧菌更少见，,真菌见于年老体弱、大量应用抗生素、激素及免疫抑制剂,下呼吸道：,革兰阳性菌 革兰阴性菌,球菌肺炎链球菌、化脓性链球菌、卡他布兰汉菌,粪肠球菌、屎肠球菌、,表皮葡菌、金葡菌,杆菌 TB菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷菌,炭疽杆菌 变形肠杆菌属、绿脓杆菌,军团菌、不动杆菌、,其他支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌,7、腹腔感染,致病菌来源于内部的正常菌群。,包括脆弱拟杆菌,梭状芽孢杆菌,双歧杆菌、,大肠杆菌等。,总体住院病人背景,医院,获得性感染,（HAP）,病原排序（国内、外）,革兰阴性菌6575%,革兰阳性菌3525%,铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌,金葡菌、链球菌、肠球菌,社区,获得性感染,（CAP）,病原排序（国内外）,革兰阳性菌5570%,革兰阴性菌4530%,病原微生物感染的经验判断,感染场所,社区获得性肺炎病原排序,1、青壮年、无基础病：肺炎链球菌、肺炎支原体、衣原体、,流感嗜血杆菌,2、老年人有基础病：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌,需氧革兰阴性杆菌，,3、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、,嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌,病原微生物感染的经验判断,感染场所医院获得性感染病原排序（国外）,ICU背景,金葡菌 31.7%,铜绿假单胞菌 29.8%,真菌 14.0%,不动杆菌属 9.9%,大肠埃西氏杆菌 6.8%,肠球菌 5.4%（西欧17国，1996）,病原微生物感染的经验判断,感染场所,医院获得性感染病原排序（国外,）,呼吸机相关性肺炎（VAP）,革兰阴性杆菌 7075%,金葡菌 2033%,混合感染 40%,（综合Fagon.Torres等人90年代资料）,病原微生物感染的经验判断,感染场所,医院获得性感染病原排序,（国内）,呼吸病房综合背景,铜绿假单胞菌,肺炎克雷白杆菌,不动杆菌,其他假单胞菌,卡他不兰汉,VAP,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯菌大肠埃希氏菌,病原微生物感染的经验判断,感染场所,医院获得性感染估计的致病菌及影响因素,绿脓杆菌,使用多种抗生素，大量激素，长期机械通气，气管切开,慢性肺病营养低下者。,金葡菌,昏迷、糖尿病、外伤、肾衰、近期流感,真菌,长期、多种抗生素，大量激素者。,厌氧菌,有误吸因素，近期作胸腹手术者。,（Niedermen，1996）,病原微生物感染的经验判断,感染场所,感染性疾病的经验治疗厌氧菌感染,膈以上：青霉素,膈以下：脆弱类杆菌多见,甲硝唑首选,林可霉素,头孢西丁,派拉西林,部位,感染性疾病的经验治疗军团菌感染,大环内酯类,氟喹诺酮类,利福平,感染性疾病的经验治疗PISP、PRSP感染,PISP新青霉素,头孢呋辛,头孢三嗪,PRSP：万古霉素,泰能,头孢噻肟+磷霉素,感染性疾病的经验治疗MRSA感染,肽类：万古霉素或去甲万古霉素,+,利福平,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,磷霉素,林可霉素,感染性疾病的经验治疗绿脓杆菌感染,药物：哌拉西林,头孢哌酮,头孢他啶,泰能、美平,特美玎,舒普深,特治兴,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,方案：,哌拉西林+阿米卡星,三代头孢+阿米卡星,泰能+阿米卡星,氨曲南+阿米卡星,氨曲南+四代头孢,感染性疾病的经验治疗,降阶梯治疗,HAP,或重症,CAP,发病率及死亡率高,初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化,不充分治疗可增加死亡率,推荐使用广谱抗生素治疗,HAP,或重症,CAP。,(,美国胸科协会1993),开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌,48,72h后根据细菌学检测结果调整抗生素更有针对性,(2001.3布鲁塞尔),感染性疾病的经验治疗,降阶梯治疗,一步到位，不要越位,经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及药敏资料确定,适用于严重或危及生命的患者，一般不适用,CAP,(2001.7,阿姆斯特丹,),感染性疾病的经验治疗,降阶梯治疗,“序贯治疗”,（sequential therapy）,亦称“转换治疗”,（switch therapy）,或“降级治疗”,（step-down therapy）,方法：短疗程静脉抗菌药物治疗，,好转后改为口服，,可用同一种药，亦可同一类药。,优点：减少痛苦，节约资源,感染性疾病的经验治疗,序贯治疗,1、初步估计致病菌种类，作经验治疗。,2、根据年龄、基础疾病、院内和院外感染等,选择适当的抗生素。,3、确定科学给药方法和途径,降阶梯疗法或序惯疗法,4、查到病原菌后根据药敏用药,5、规范用药,感染性疾病的经验治疗,小结,抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、必须是微生物感染者,依据症状、体征、实验室检查确立细菌感染诊断。,真菌、结核杆菌、支原体、螺旋体、原虫等感染也是应用指征。,二、近早确立感染原,三、根据抗菌素作用特点、代谢过程选择用药,药代动力学即吸收、分布、代谢、排泄,四、根据病原菌、感染部位、程度和患者的生理、病,理情况制订治疗方案,1、品种选择,2、给药剂量,3、给药途径,1,）轻症感染可口服给药,2）尽量避免局部给药,4、给药次数,：,结合药动学和药效,5、疗程,：,一 般：,体温正常、症状消失72-96小时可停药,。,特殊情况：,败血症、化脓性脑膜炎、伤寒、布氏杆菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌、结核病等,疗程必须长。,謝謝大家,S T P,C,C,