治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊————滔罗特.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,四川恒泰医药,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,滔罗特,Taurolite,牛磺熊去氧胆酸,肝 胆 疾 病,一线 药 物,新一代,利胆溶石药物,8008865892,四川恒泰医药有限公司,意大利贝斯迪大药厂,专利产品,全球独家,意大利贝斯迪大药厂，成立于,1910,年，其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。,滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品，,1991,年获准生产，,1993,获美国专利。,国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。,2007,年在中国上市。,配方,每粒胶囊含,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA,）,250mg,分子式：,C26H45NO6S,2H2O,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA),是一种天然的亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（,UDCA,）和牛磺酸（,Taurine,）结合的产物,TUDCA,是,UDCA,在胆汁中的生,理活性形式，具有溶解胆固醇,和保护肝细胞等多种生理功能,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA,）,溶解胆固醇结石,的药理作用,1.,增加胆汁酸的分泌总量,;,改变了胆汁亲水亲油组成比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的疏水性。,2.,抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少,;,降低肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少通过双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。,两大机理，四大作用，破解三大难题,胆固醇结石形成机制,胆固醇,结晶,胆囊舒张、收缩功能障碍,胆汁胆固醇绝对或,相对过饱和,成核抗成核体系失衡,可溶,不可溶,胆囊收缩,疏水性胆酸,TUDCA,替代疏水性胆酸,抑制,与浓度成正比,极高浓度,TUDCA,，,仅轻度抑制胆囊收缩,破解三大难题,胆囊收缩运动功能障碍,胆汁胆固醇绝对或,相对过饱和,成核抗成核体系失衡,TUDCA,溶石机制,胆固醇,结晶,可溶,不可溶,TUDCA,主要适应症,溶解胆固醇结石,在胆囊或胆管存在,1,个或多个,X-,射线可见的,直径小于,2cm,的胆固醇结石,拒绝手术治疗或不适合手术治疗,十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和,适宜患者人群（胆石症）,患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。,在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现的（无症状结石）。,患有胆固醇结石,，症状轻，非手术治疗有效，易缓解，不频繁发作。,在体外碎石前后服用，提高碎石效果。,手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结石复发。,与其他口服胆汁酸的对比,鹅去氧胆酸（,CDCA,）,熊去氧胆酸（,UDCA,）,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA,）,鹅去,氧胆酸（,CDCA,）,疏水性,的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用。,CDCA,在临床上应用的不良反应主要使,ALT,增高、腹泻和,肝毒性,。,作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在临床上已基本淘汰。,在肠肝循环中的主要存在形式：,牛磺鹅去氧胆酸,（,GCDCA,）,甘氨酸鹅去氧胆酸,（,TCDCA,）,均为疏水性胆酸，,不能改善胆汁的毒性,产生,石胆酸,（疏水）,肝毒性大,肝脏利用率低：小于,62%,熊去氧胆酸,（,UDCA,）,亲水性,的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石，但溶石率有限。,临床应用中，安全性较好，副作用较少。,作为,第二代,口服胆汁酸，已被临床广泛接受。,在肠肝循环中的主要存在形式：,甘氨熊去氧胆酸,90%,（,GUDCA,）,牛磺熊去氧胆酸,（,TUDCA,）,使,脱氧胆酸（疏水）,形成,增加,使,石胆酸疏水）,浓度,增加,肝脏利用率低：小于,70%,亲水性：,GUDCA95%,（,TUDCA,）,亲水性：,GUDCA95%,无,结石钙化,风险,熊胆质量标准的变革,卫生部,1989,年,6,月,1,日起颁布执行的熊胆粉试行标准，规定规定,熊去氧胆酸,(UDCA),和鹅去氧胆酸,(CDCA),的总量不得少于,30%,。,1996,年,卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含,牛磺熊去氧胆酸（,TUDCA),不得少于,23%,。,熊胆粉,S.,卫生部药品标准新药转正标准,.,第一册,(96),卫药标字,Z213,号,三代胆酸的比较,溶石机理和途径的比较,作用途径,CDCA,UDCA,TUDCA,抑制胆固醇合成,抑制,抑制,作用最强,增加胆汁酸分泌,增加,增加,增加,减少外源性胆固醇,吸收,减少,减少,作用最强,减小胆汁疏水性,替代,DCA,增加胆汁酸的,胆固醇溶解能力,不能,能,作用最强,减少胆囊蛋白分泌,不能,能,作用最强,拮抗疏水胆酸对胆囊收缩的抑制,不能,能,作用最强,结论：,TUDCA,溶石途径最多，作用最强,口服给予,7mg/kg/,天,TUDCA,，,7.5mg/kg/,天,UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。,抑制胆固醇合成,临床研究,结论：,TUDCA,能明显减少胆汁胆固醇的分泌,口服给予,20mg/kg/,天,TUDCA,，,15mg/kg/,天UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。,抑制胆固醇吸收,临床研究,结论：,TUDCA,能明显减少肠道内胆固醇吸收,mg/h,药代动力学比较,代谢利用指标,CDCA,UDCA,TUDCA,生理活性,非结合型,前体药物,非结合型,前体药物,结合型,具天然活性,生物转化过程,与血浆蛋白结合，摄取缓慢，,肝脏内结合,与血浆蛋白结合，摄取慢，,肝脏内结合,摄取迅速,无需结合,肝脏利用率,62%,70%,95%,肠道溶解,完全溶解,微酸环境下,部分不可溶,完全溶解,肠道吸收,小肠、结肠,被动吸收,小肠、结肠,被动吸收,回肠远端，,主动吸收，,生物利用度高,结论：,TUDCA,生物利用度更高，起效更迅速,TUDCA,通过与牛磺酸结合，比,UDCA,更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。,TUDCA,作用更快,安全性的比较,安全指标,CDCA,UDCA,TUDCA,毒性试验（,LD50,）,疏水肝毒性,TUDCA,（,LD50,）剂量是,UDCA,的近,10,倍,溶血发生率,高,TUDCA,溶血发生率是,UDCA,的,1/3,1/4,胃粘膜损伤,高发，严重,较少,无损伤,石胆酸浓度,（疏水毒性）,明显增高,增高,无变化,脱氧胆酸浓度,（疏水毒性）,增高,增高,无变化,肝脏转氨酶,增高,减低,明显减低,效果为,UDCA2,倍,结论：,TUDCA,安全性明显优于前两代胆酸,TUDCA,亲水性更强,TUDCA,由于与牛磺酸的结合,，,它比,UDCA,和它的代谢物甘氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。,对比项目,TUDCA,UDCA,安全性,毒性试验,TUDCA,安全高于,UDCA,近十倍,TUDCA,更安全,对比项目,TUDCA,UDCA,安全性,溶血率,TUDCA,发生率 为,UDCA,的,1/3 1/4,TUDCA,更安全,TUDCA,浓度增高对红细胞溶血率更低,对比项目,TUDCA,UDCA,安全性,胃粘膜损伤,水溶性，不易损伤胃粘膜,损伤胃粘膜,TUDCA,更安全,TUDCA,对胃粘膜无损伤,胆石症疗效的比较,疗效指标,CDCA,UDCA,TUDCA,胆石完全溶解率,13%,17%,30%,胆石部分溶解率,35%,37%,40%,胆石,无变化,/,35.4%,30%,结石进一步钙化率,/,19.6%,0%,剂量（,/,天）,250mg1,2,粒,250mg3,4,粒,250mg,2,粒,疗程,12,个月,12,个月,6,个月,结论：,TUDCA,疗效明显优于前两代胆酸，,特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。,应用,TUDCA,与,UDCA,治疗,1cm,以下胆固醇结石的双盲对比试验（,93,例）,胆固醇结石溶解 临床研究,结论：,TUDCA,总有效率为,70%,UDCA,为,54%,%,应用,TUDCA,与,UDCA,治疗,1cm,以下胆固醇结石的双盲对比试验（,93,例）,结论：TUDCA,不会导致胆固醇结石钙化环,%,售价及经济性比较,TUDCA,与,UDCA,经济性比较,零售价：约,310,330,元,20,粒,/,盒,日处方价：,31,49.5,元,成人：口服，,500-750mg/,天。（,2,3,粒）,TUDCA,UDCA,胆固醇结石：,2X250mg,每天,6,个月,34X250mg,每天,12,个月,每日处方价,31,元,42,56,元,疗程价格,约,5580,元,约,15120,20160,元,结果表明：,1.TUDCA,溶石途径最多，作用最强。,2.TUDCA,生物利用度更高，起效更迅速。,3.TUDCA,安全性明显优于前两代胆酸。,4.TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，,特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。,滔罗特的处方资料,通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊,商品名:滔罗特,英文名:,Taurolite,规格:,250mg/,粒,20,粒,/,盒,滔罗特的使用方法,疾病,剂量,疗程,溶解胆固醇结石，促进胆石排出，预防结石形成,500mg/,日,（,8,10mg/kg/,日）,6,个月,滔罗特的注意事项,禁忌症：,对药物成分过敏者禁用,消化性溃疡活动期禁用,怀孕妇女禁用,注意事项：,频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用,避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用,不良反应：,本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无明显不良反应,滔罗特（,TUDCA,）,第三代口服胆汁酸,代表着分泌到胆汁中的,UDCA,的生理活性形式,机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更快、疗效更好、更加经济,是替代,UDCA,的最佳溶石治疗药物！,滔罗特,保肝篇,保护肝细胞，改善肝功能,降低胆汁酸毒性,增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性,抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收,降低血清胆红素,增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素,TUDCA,增加,保护肝细胞，改善肝功能,保护肝细胞，改善肝功能,抗细胞凋亡,牛磺熊去氧胆酸,（,TUDCA,）,调节,线粒体途径,盐皮质激素受体,（,MR,）,糖皮质激素受体,（,GR,从而阻断细胞凋亡,TUDCA,Toxicol Pathol.2007;35(4):495-516,保护肝细胞，改善肝功能,保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高,调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜,竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的细胞损伤,保护线粒体膜,阻断,caspase-9,的活性,稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构,通过对细胞信号途径,p38MAPK,、,ERK1/2MAPK,、和,PI3K,的抑制进行,保护肝细胞，改善肝功能,抗肝细胞纤维化,明显降低血清透明质酸（,HA）,，层粘连蛋白（,LN）,，降低肝羟脯氨酸和、型前胶原含量,抑制,TGF-,1,及,TNF-的表达,促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变,TUDCA,是,Ca,2+,增效剂，可刺激肝细胞,Ca,2+,内流,TUDCA,能介导,-PKC,由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶,C(PKC),激活,TUDCA,还能使细胞内,PKC,激活物二酸基甘油的聚集增加，进一步激活所有易位至细胞膜的,PKC，,促进正常细胞的增殖和分化过程。,抗炎，免疫调节,抑制,HLA,的异常表达,抑制,T,淋巴细胞生成,IL-2,、,IL-4,，从而抑制细胞毒性,T,淋巴细胞对靶细胞的溶解作用,抑制,IL-1,IL-6,，从而抑制,B,淋巴细胞增殖，减少抗体产生,减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高,Kupffer,细胞的免疫应答,抑制主要组织相容性复合体(,MHC),类分子表达,滔罗特降低胰岛素抵抗机理：,胰岛素抵抗(,Insulin Resistance，IR)：,是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。,内质网应激：,是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。,胰岛素抵抗是导致,非酒精性脂肪肝,，,II,型糖尿病,等代谢性疾病的主要病因。,研究表明,TUDCA,可以提高内质网抗应激能力,降低胰岛素抵抗,，,使实验小鼠,高,血糖正常化,，,恢复胰岛素敏感性,，,治疗脂肪性肝脏疾病,以及,使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中活性的增强,。,Mol Med.2008 MarApr;14(3-4):222231,滔罗特的临床应用,慢性胆汁淤积性肝病,原发性胆汁淤积性肝硬化（,PBC,）,原发性硬化性胆管炎（,PSC,）,自身免疫性肝病,慢性病毒性肝炎,非酒精性脂肪性肝病（,NAFLD),酒精性肝病（,ALD,）,药物性肝损伤,肝移植术后,TUDCA,期临床试验,实验人数：,112例,时间：,6个月,实验目的：,评价,TUDCA,对胆固醇结石的溶石效果和安全性。,实验方法：,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，患者（胆,固醇结石直径20,mm）,口服,TUDCA,或安慰剂750,mg/,天，4个月揭盲，对照组（50例）终止试验，试验组,（62例）继续服药2个月。,结论：,TUDCA,为治疗胆囊胆固醇结石安全有效的药物。,滔罗特溶解胆固醇结石,临床试验,傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志,2007,12（7）:11591163,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,实验人数：,24,名,时间：,6,个月,实验目的：,TUDCA,对,PBC,患者新陈代谢的作用,实验方法：,分成,3,组，每日服用,TUDCA500mg,1000mg,1500mg,连续使用,6,个月,结论：,TUDCA,可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。,TUDCA,不会导致石胆酸的增加,Accepted for publication 7 September 1995,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,实验人数：,24,名,时间：,2个月,实验目的：,比较使用,TUDCA,和,UDCA,治疗,PBC,患者的吸收，代谢和临床反应,实验方法：,分成2组，服用,TUDCA,或,UDCA750mg/,天,结论：,服用,TUDCA,可以使胆汁中熊去氧胆酸总量的富集达到23%，而服用,UDCA,可以使该总量达到8%。,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,给予,TUDCA,后十二指肠胆汁中总,UDCA,的相对百分比显著高于,给予,UDCA(p0.05),滔罗特治疗慢性病毒性肝炎,病毒性肝炎分型：,甲型，乙型，丙型，戊型，己型，,TTV庚型）,病毒性肝炎分类：,急性肝炎，慢性肝炎，重症肝炎,病毒性肝炎的治疗：,对症支持，保肝，退黄，抗病毒，抗纤维化,实验人数：,134,名,时间：,3,个月,实验目的：,TUDCA,对丙型肝炎患者血清转氨酶和,GGT,水平的影响,实验方法：,患者口服,TUDCA 500mg/,天，连续,3,个月，检测,AST,ALT,GGT,结论：,TUDCA,可以有效降低丙型肝炎患者转氨酶和,GGT,，,在第,1,个月作用最为明显，降低率超过,30%,。,Advances in therapy volume11 No.5,滔罗特应用于慢性病毒性肝炎(1),滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（,2,）,实验目的：TUDCA,做为干扰素,辅助用药对慢性肝炎患者的作用,。,第一项：,120,例慢性,丙型肝炎,患者分,2,组，分别给予干扰素,(3megaUnits t.i.w.),，,或,干扰素,+TUDCA,（,10mg/kg/,日,）,。,结论：,联合使用,TUDCA,具有,“干扰素节省效果”,。,第二项：,40,例患者随机分组,，,接受,TUDCA 2,个月,，,接着联合使用,TUDCA,和干扰素,(6 megaUnits t.i.w.)6,个月,；,或者接受干扰素,2,个月,，,接着联合使用,TUDCA,和干扰素,6,个月。,结论：,先使用干扰素，接着联合使用,TUDCA,和干扰素要优于相反的次序组合。,滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（3）,实验方法：,包括,12,个中心的,162,例慢性活动性肝炎患者，其中,134,例,HCV,感染者，,28,例,HBV,感染者（,HBsAg,均为阳性）。所有患者,ALT,的基础水平至少高于正常值,2,倍。患者接受,TUDCA 500mg/,日，持续,3,个月，每月随访。,结论：,在,HCV,和,HBV,感染的患者中均发现了,TUDCA,引起的显著的,血清肝酶水平的改善（平均下降,30%,）。,还观察到血清胆红素的下降。患者血清胆固醇和甘油三酯水平的下降，以及,HDL-,胆固醇水平的轻微增加。,Angelico et al.52;R38,滔罗特应用于慢性活动性肝炎引起的消化不良,53,名慢性活动性肝炎患者分为实验组与对照组，实验组加用,TUDCA500mg/,天，治疗,3,个月后消化不良症状明显缓解。,尤其对于腹痛和恶心作用明显。,EP=,心口痛；,AP=,右上腹痛；,NA=,恶心；,DD=,消化困难；,PB=,饭后胃气胀,TUDCA,组,对照组,滔罗特治疗药物性肝损伤,药物导致的肝细胞损伤：,损伤肝细胞膜,导致肝细胞网状结构的破坏,损伤线粒体,导致肝细胞坏死和纤维化的发生,导致肝内胆汁淤积的产生,药 物 分 类,发 生 率（,%,）,抗生素,34.5,抗肿瘤药,14.9,抗结核药,12.4,心血管药,9.85,镇静及抗精神病药,9.19,激素类药,7.83,消化系统药,2.87,影响代谢药,2.12,其他,6.34,药物性肝损伤的发病率：,滔罗特应用于酒精或药物诱导的肝损伤,实验目的,:,研究,TUDCA,对于乙醇诱导的肝损伤的影响,实验方法：,在乙醇处理的人肝母细胞瘤细胞株,HepG2,的培养液中使用,TUDCA,肝脏,AST,（天门冬氨酸氨基转移酶）和,GDH,（谷氨酸脱氢酶）的下降显著大于使用,UDCA,（,p0.05,）,结论：,低剂量的,TUDCA,可以保护肝细胞（,Hep G2,）免受乙醇诱导的细胞毒性影响。,TUDCA,作为肝移植受体的辅助治疗药物,实验方法：,对于肝移植术后患者,，,以,250mg b.i.d,的剂量口服,TUDCA,是安全的。,结论：,能够降低移植患者,AST,和,-GT,水平,，,减少疏水性胆盐的分泌。,TUDCA,可以控制肝移植术后的常见并发症高胆固醇血症。,TUDCA,的使用与下列作用相关：,缓解肝脏的缺血再灌注损伤,减少对胆管的损伤,抗排异，提高肝脏的成活率,控制高胆固醇血症,Angelico M,et al.61;R47,滔罗特的使用方法,疾病,剂量,疗程,原发性胆汁性肝硬化,750mg/,日,（,10,12mg/kg/,日）,急慢性肝炎,500mg-750mg/,日,3,个月,酒精性或药物性肝损伤,250mg-500mg/,日,2,个月,肝移植辅助治疗,250mg/,日,TUDCA,更有效的保护肝脏细胞,。,TUDCA,是一种生理性的肝脏保护剂，比,UDCA,更有效的用于人类慢性肝脏疾病的治疗。,谢谢！,