免疫衰老特点和机理.ppt

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of hematopoietic stem cells,Self-renewing stem cell,Puripotent stem cell,Myeloid progenitor,Lymphoid progenitor,B lymphocyte,T lymphocyte,Natural killer (NK)cell,Erythroid CPU,Megakarycyte,Basophil CPU,Eosinophil CPU,Granulocyte-monocyte CPU,Eosinophils,Basophils,monocyte,Erythrocytes,Platelets,Neutrophils,来自骨髓并转移到胸腺的,T,前体淋巴细胞,似乎受年龄影响较小，然而由于年龄相关,的胸腺萎缩，,T,细胞成分随年龄发生一系,列改变。,二、获得性免疫系统老化,1,、获得性免疫系统的老化,T,淋巴细胞,T,细胞,在胸腺成熟，免疫衰老,最重要的改变之一,就是胸腺萎缩（体积变小和脂肪化），其次人胸腺内血管周隙随年龄增加，而胸腺生成素却减少。,1.1 T,淋巴细胞老化,这些变化在生命的早期就开始，,40-50,岁,几乎完成。（,George AJ,Ritter MA.Thymic involution with ageing:obsolescence or good housekeeping?Immunol Today 1996;17:267.,）,使源自胸腺的初始,T,细胞显著减少。尽管胸腺萎缩，一种不同的,CD4+,初始,T,细胞可以维持,1020,年，但,70,岁以后会发生多样性的显著下降。,因为初始,T,细胞还没有接受过特异抗原的刺激，一旦受到,DC,和抗原刺激后会快速增殖，形成各种不同抗原特异性的细胞。,来自老年人群的初始,T,细胞有很多功能缺陷，包括端粒明显缩短、有限的,T,细胞受体谱、白介素,2,产品减少、扩增和分化至效应细胞的能力下降。结果，它们介导针对新抗原的有效免疫反应的能力降低。,在大约,30%,的健康老年人中会产生一种,CD8,+,CD45RO,+,CD25,+,非调节性,T,细胞，其制造白介素,2,，并表达高多样性受体谱。拥有和年轻人初始,T,细胞相似的表型和功能特征。具有高比例,CD8+CD25+,细胞的老人仍然可以调动接种疫苗激发的保护性体液免疫应答,(19),。,CD8+CD45RO+CD25+,T,细胞可补偿功能性初始,T,细胞的丢失，是反映老年人免疫能力的一个很好的标记物,20,。,然而，大约,70%,的老年人不产生足量的这个特定类型的细胞,(19),，可以想象通过,体外扩增,获得。,在与年龄相关的初始,T,细胞减少同时，接受过抗原刺激的记忆性,T,细胞、特别是效应细胞增多。,CD28,是预测老年人免疫能力的一个重要因子。老人,CD4,和,CD8,效应细胞上的,CD28,均降低。,在,CD4+T,细胞，,CD28,丢失常伴有,CD154(CD40L),表达缺陷，因此其帮助,B,细胞增殖和产生抗体的能力减弱。,CD28,T,细胞产生促炎症因子，其增殖能力有限、端粒缩短、抗凋亡增强、多变性减低。,在发达国家如美国，,65,岁及以上老年人群因流感和肺炎导致的死亡率，位居所有死亡病因的第六。接种疫苗有可能降低感染风险，但在老年人接种疫苗的保护作用往往较差。,与年龄相关的初始,T,细胞的产出减少和功能缺陷干扰了对新抗原获得性免疫反应的启动。,有研究显示,CD28,阴性效应,T,细胞,的积累与接种流感疫苗的低反应性相关。在老年人群接种流感疫苗的有效率仅为,56%,，这也许可以用老年免疫受损来解释。,1.2,加速,T,细胞衰老的因素,反复暴露于抗原直接使,T,细胞池变异，并且病原体可直接导致免疫衰老。,很多病毒已开发各种策略，最终目的是与宿主共存，持续感染人类。,巨细胞病毒,(CMV),是一种普遍存在，遗传学稳定的疱疹病毒，其感染,60 100%,的人口,并终身持续。在免疫功能正常的宿主，初始感染及其潜伏期通常无症状。尽管在老年人中常常有潜伏病毒的激活，通过,anti-CMV,抗体增加和尿中病毒脱落可以提示，即使年龄非常大的老人仍然保持一种有效的,CMV,免疫监视能力，因此不表现出临床症状。,在,免疫缺陷,的人,比如,HIV,血清阳性的个体或免疫抑制的移植受者，病毒和免疫系统之间的平衡被破坏，导致病毒激活和死亡率很高的一些相关疾病。,在免疫功能正常的宿主，病毒持续存在会影响免疫系统，越来越多的研究证明慢性,CMV,感染会加速免疫系统的老化,并导致较高程度的慢性亚临床炎症。,T,细胞是控制病毒复制、传播和起病所必需的。早期有数据报告在,CMV,血清阳性的个体，,CD8+T,细胞表面表型的改变与那些衰老相关的表型是非常相似的。,CMV,感染和老年化导致,CD8+T,细胞谱特征性改变，以及,CD8+CD28,T,效应细胞的积累。已证实,CMVspecific CD8+T,效应细胞会发生克隆性扩增，并影响对其他病原体的免疫应答力。,有很多病原体在首次感染人体后持续存在，与老人,T,细胞扩增最密切相关的病原体家族是,疱疹病毒科,，其中,EBV,和,CMV,HSV,为主要因素，而,CMV,因具有与,T,细胞老化相关的重要特征受到特别关注。目前对其他病毒如人类疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒等对免疫衰老的影响所知甚少。有报道,HIV,感染会引起,CMV,类似的免疫系统改变。除这些潜在、慢性的病毒感染之外，其他慢性抗原刺激如肿瘤和同种,(,异体,),抗原也会引起免疫早衰。,在,CMV,血清阳性的老年人,高达,25%,的总,CD8+T,细胞群具有特异性,CMV,免疫优势抗原。其结果导致对,EBV,病毒的免疫力降低。,2,获得性免疫系统的老化,B lymphocytes,B,细胞,数量并不随着年龄增长而减少，但其内部组成成分发生一系列改变，和,T,细胞一样，外周,B,细胞充满大量接触过抗原的记忆细胞，替代了初始,B,细胞。在老年人，,CD27,的初始,B,细胞明显减少。相反，记忆,B,细胞增多，对凋亡敏感性降低，特定的,B,细胞株克隆性增殖，这些增殖可能限制了,B,细胞谱系的多样性，并对老年人免疫接种有干扰。,尽管血清免疫球蛋白水平在老化过程中是稳定的，但老人体内产生的,免疫球蛋白粘附力较低,，这是由于其,Ig,亚型从,IgG,向,IgM,漂移所致。,老年人的,B,细胞受到滤泡,DC,细胞的有效刺激只有年轻人的,70%,。,老化的,CD4 T,细胞,IL2,产物和表面,CD-40L,减少，对,B,细胞的辅助效应减弱，,B,细胞上共刺激分子,CD40,或,CD27,减少，使,B,细胞对抗原反应性增殖、分化，以及免疫球蛋白产量和生发中心的形成降低。,三、先天免疫系统的老化,Aging of the innate immune system,先天免疫,是宿主防御的第一线，也是对病原体产生继发免疫的基础。衰老通常与皮肤、肺、胃肠道的,表皮屏障功能下降,有关。使病原微生物能够进入、侵犯粘膜组织,使老年人的先天免疫系统挑战增加。,除了吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞,巨噬细胞、,DCs,）和,NKs,，可溶性介质 如细胞因子、趋化因子、激素、和,/,或活性氧（氧自由基）也是先天免疫系统的重要成分。,有报道老人血浆中,IL6,IL1b,and tumor necrosis factor-alpha(TNFa),水平升高，并且可能成为预测老残、虚弱、死亡的指标。目前认为这些因子终生持续刺激免疫系统，产生一个被称为“老年炎症”亚临床炎症状态。慢性炎症支持老年相关疾病的发生发展，如骨质疏松、神经性退化和动脉粥样硬化。,1,、中性粒细胞,Neutrophils,中性粒细胞是短命细胞，在宿主防御细菌和真菌感染、急性炎症中发挥了重要的作用。,外周血中性粒细胞沿着感染部位产生的趋化因子浓度梯度被招募，该过程包括向血管内皮细胞黏附、然后移动至感染组织。,Granulocytes,Neutrophils,Eosinophils,Basophils,50%70%,1%3%,1%,血液中中性粒细胞和骨髓中前体粒细胞的数量在健康老年人群是完好的。,在衰老过程中，趋化和粘连似乎均不受影响。但,吞噬能力明显降低,。,由于中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的反应性降低，因此,老年人易感染金黄色葡萄球菌，铭记这点具有特别重要的临床意义,。,有趣的是，老年人和年轻人对非调理靶细菌的吞噬能力相同。这提示先天识别细菌成分的受体，如脂多糖受体,CD14,不受老化影响。而老人中性粒细胞上,Fc,受体（,CD16,）的表达显著降低，,Fc受体介导产生的过氧化物也显著减少,。,老年人,FC,受体介导的过氧化物产物和吞噬能力的减低，提示,Fc,受体引发的功能反应的降低对于老年中性粒细胞功能缺陷非常重要。,2,、巨噬细胞,Macrophages,巨噬细胞功能也被称为“病原感受器”，在启动炎症反应、消除病原体，调控获得性免疫反应和修复受损的组织中发挥重要作用。,他们可以通过多种机制发挥作用，或直接清除入侵的病原体或肿瘤细胞，或释放可以激活其他炎症细胞的介质如,IL-1,，,肿瘤坏死因子等间接发挥作用。,此外，它们能够处理抗原，将抗原多肽提呈给,T,细胞。越来越多的研究证实，巨噬细胞功能随着年龄的增长受损。,老人和老年啮齿动物巨噬细胞表达的,MHC II,类分子的水平降低。这可能会导致较差的,CD4 T,细胞反应。,巨噬细胞吞噬能力也随年龄增长减弱，并且与源自巨噬细胞的炎症因子下降水平如,MIP-1a,MIP-1b,MIP-2,及,eotaxin,呈正相关。,（嗜酸细胞活化趋化因子,eotaxin,；,MIP,巨嗜细胞炎性蛋白,),3,、单核细胞,Monocyte,老年人外周血单核细胞的数量与年轻人相比无明显差异。但是已有报道老年人骨髓中的巨噬细胞和前体巨噬细胞显著下降。巨噬细胞可以通过由,IFN,诱导的“呼吸爆发”产物清除微生物。但有报道老年机体基于“呼吸爆发”产生的,superoxide anion,（超氧阴离子自由基减少，细胞内杀伤细菌能力下降，因此呼吸道感染期间延长。,4,、树突状细胞,Dendritic cells,DC,在连接先天和获得性免疫系统中发挥重要作用。作为专职的抗原呈递细胞，它们能够捕捉和处理抗原，并分泌多种细胞因子，在启动免疫反应中发挥关键作用。,DCs,是如何受年龄影响目前还不清楚。,体外产生的,DCs,，即来自老年人外周血单核细胞,的,DCs,（,monocyte-derived dentritic cells,，单核细胞衍生的树突状细胞，,MODCs,），其分化和成熟功能是完好的。,但老人,MODCs,与年轻人相比，对,FITC,标记的葡聚糖（,FDP,）摄取和吞噬凋亡细胞的能力均降低。由于吞噬凋亡细胞可产生抗炎症效应，因此吞噬能力下降可能导致某些老人处在前炎症反应状态。,Phosphoinositide 3 kinase(PI3K),磷脂酰肌醇,3,激酶,，在,DCs,的吞噬和迁移中发挥关键作用。老人中其活性也降低。,这些与年龄相关的微胞饮、吞噬和迁移功能的缺陷，会影响老人免疫力。鉴于此，,对老人特别适用以,DC,为基础的抗肿瘤免疫治疗。,4,、天然杀伤细胞,Natural killer cells,NK cells,是细胞毒细胞，它们主要在感染病毒细胞的,MHC,非限制性识别和抗肿瘤中发挥作用。,NK,细胞能够通过释放穿孔素（,perforin,）和颗粒酶（,granzymes,）直接杀死细胞。,不同于,T,细胞和,B,细胞，在老年人，,NK,细胞的绝对数是增加的。然而，,NK,细胞的细胞毒作用和,IFN,产物，如果以“每个细胞”来计算，在老年人是降低的。,在衰老过程中，,NK,细胞的增殖，,CD69,的表达，以及由,IL 2,启动的对耐,NK,细胞株的杀伤作用也下降。而,NK,细胞的其他功能，如,TNF-a,的产生或穿孔素的合成没有明显改变。,近期研究支持这样一种假说：高,NK,细胞毒性与老人健康和长寿有关，而低,NK,细胞毒性与老人患病率和死亡率增加相关。,总之，衰老与,NK,细胞功能缺陷有关，而这可以通过提高成熟,NK,细胞的数量获得部分补偿。,总 结,DC,之父,斯坦曼,1943,年,1,月,14,日生于加拿大蒙特利尔，生物学家。美国洛克菲勒大学细胞生理学和免疫学实验室教授。,他在,2006,年就查出胰腺癌晚期。在医学上，晚期胰腺癌的恶化程度高，生存期不会超过,6,个月。,斯坦曼利用自己研究成果治疗自身胰腺癌，延续生命,4,年,乔布斯的错误与斯坦曼的自我试验,【,南方周末,】,诺贝尔奖得主斯坦曼在,2007,年确诊胰腺癌后，积极尝试自己发明的细胞免疫疗法，生命从预期的数月延长至,4,年。而乔布斯所患的胰腺癌致死率比前者要低，最初错误的“自我治疗”是导致病情延误、恶化的重要原因。,树突状细胞（褐色）,将抗原递呈给,淋巴细胞（蓝色）,产生,“,免疫应答,”,AIL,技术的临床,-,实验室操作流程,外周血,20-100ml,扩增及,活化,回输,100ml/,次，,1-8,次,培养及扩增,14-35,天,收集诱导的,杀伤细胞,Novel technologies can contribute to predicting vaccination ef cacy.,DC-CIK,基因修饰,CIK,剔除,Treg,后的,CIK,Personalizing medicine for autoimmune,and inflammatory diseases,谢谢！,