他汀在大血管并发症管理中的证据和机制.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,糖尿病,是冠心病的等危症,P 0.001,P 0.001,P 0.001,Haffner SM et al,N Engl J Med 1998;339:229-234,芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率,糖尿病,非糖尿病,18.8%,3.5%,45.0%,20.2%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,有心梗病史,无心梗病史,有心梗病史,无心梗病史,发病率,%,2,型糖尿病是冠心病的“等危症”,糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的,24,倍，死亡率高,56,倍,其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快,相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病,“,糖尿病就是心血管疾病”,临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并发症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人数的,75,80,。,糖尿病与冠心病、高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因,糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性炎症等,糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖血脂紊乱性疾病。,Bell DSH.,Diabetes Care,.2003;26:2433-41.,Centers for Disease Control(CDC).www.cdc.gov.,糖尿病患者大血管事件风险显著增高,约,65%,糖尿病患者死于心血管病,心衰,2-5,倍,卒中风险,2-4,倍,T2DM,大血管,并发症,冠心病死亡风险,2-4,倍,不稳定性心绞痛,心肌梗死,缺血性卒中,/TIA,严重下肢缺血,/,间歇性跛行,心血管死亡,动脉粥样硬化,稳定性心绞痛,/,间歇性跛行,血栓形成,Adapted from Libby P.Circulation.2001;104:365-372.,糖尿病大血管并发症的核心机制：,动脉粥样硬化,2,型糖尿病,大血管病变,进展趋势,更迅速,管腔,更狭窄,病变,更复杂,病变部位,更弥漫,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重,ADVANCE,微血管事件,大血管事件,14%,P=0.01,6%,P=0.32,？,VADT,12%,P=0.14,？,ADVANCE,10%,P=0.16,？,1.N Engl J Med 2008;358:2560-72.2.N Engl J Med 2009;360:129-39.,3.N Engl J Med 2008;358:254559.,强化降糖微血管获益显著，但大血管获益有限,糖尿病患者积极抗动脉粥样硬化治疗他汀是首选,美国,Cleveland Clinic,中心心脏病学专家,扩大了他汀应用人群,ACS,，老年人，糖尿病，高血压,他汀,vs.,安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险,19944S,1995WOSCOPS,1996CARE,1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL,2002HPSPROSPERALLHAT LLT,2003ASCOT-LLA,2004PROVE ITALLIANCE,CARDS,A to Z,2005TNTIDEAL,稳定型,CHD,患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II,为,ACS-PCI,围手术期他汀使用提供了证据,他汀17年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位,他汀预防糖尿病患者大血管事件：,积累了丰富的证据,一级预防研究：,他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险,研究,糖尿病患者,(N),研究对象总数,(N),他汀剂量,事件发生率变化,vs.,安慰剂,CARDS,2,838,2,838,阿托伐,10mg/d,37%(p=.001),ASCOT,2,532,10,305,阿托伐,10mg/d,23%(P=0.036),AFCAPS,155,6,605,洛伐,2040mg/d,44%(NS),HPS,2,912,7,150,辛伐,40mg/d,33%(p=.0003),PROSPER,623,5,804,普伐,40mg/d,27%(NS),糖尿病前瞻性研究,;,其余为亚组分析,1 or 2,型糖尿病,注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,二级预防研究：,他汀显著降低,CHD+DM,患者心脑血管事件风险,研究,糖尿病患者,(N),研究对象总数,(N),他汀剂量,事件发生率变化,vs.,安慰剂,4S4S,再分析,202,483,4,444 4,444,辛伐,2040mg/d,辛伐,2040mg/d,55%(p=.002),42%(p=.001),CARE,586,4,159,普伐,40mg/d,25%(p=.05),LIPID,1,077,9,014,普伐,40mg/d,19%(NS),LIPS,202,1,677,氟伐,80mg/d,47%(p=.04),TNT,1,500,10,001,阿托伐,80 vs.10,mg/d,25%(P=0.026),GREACE,313,1,600,阿托伐,24mg/d,58%(P0.001),糖尿病病史；,糖尿病病史或葡萄糖,126 mg/dL,；,1 or 2,型糖尿病,注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,入选患者,(n=2,838):,在英国和爱尔兰的,132,所研究中心登记注册,2,型糖尿病，无心梗和冠心病病史,至少一个其它冠心病危险因素，,LDL-C 4.14 mmol/L,(160 mg/dL),、,TG 6.78 mmol/L(600 mg/dL),40-75,岁,阿托伐他汀,10 mg/,天,安慰剂,随机,主要终点：到首次发生主要终点事件的时间,包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、,CABG,或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,Colhoun HM,Thomason MJ,Mackness MI,et al.Diabet Med.2002;19:201-211.,CARDS,：迄今唯一专门针对糖尿病一级预防的他汀研究,年,安慰剂,立普妥,累积危险(%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.,Lancet,.2004;364:685-696.,主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、,CABG,或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,37%,P,=0.001,因立普妥显著降低心脑血管事件，该研究比原计划提前,2,年多提前结束,CARDS,：,立普妥,显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险,亚组,mmol/L(mg/dL),安慰剂,n(%),立普妥,n(%),HR(95%CI),LDL-C,3.1(120),66(9.5),44(6.1),0.62(0.43,0.91),LDL-C,3.1(120),61(8.5),39(5.6),0.63(0.42,0.94),P,=.96,HDL-C,1.35(54),62(8.4),36(5.2),0.59(0.39,0.89),HDL-C,1.35(54),65(9.6),47(6.4),0.66(0.45,0.95),P,=.71,TG,1.7(150),67(9.6),40(55),0.56(0.38,0.82),TG,1.7(150),60(8.4),43(6.1),0.71(0.48,1.05),P,=.40,TC,5.4(200),71(10.1),44(6.2),0.59(0.41,0.86),TC,5.4(200),56(7.9),39(5.5),0.67(0.45,1.01),P,=.67,主要终点的,临床获益与基线血脂水平无关,.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好,安慰剂更好,Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.,Lancet,.2004;364:685-696.,临床意义,CARDS,提示：,即使,胆固醇水平正常,的糖尿病患者,他汀治疗也能获益,。糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅遵循设定的,LDL-C,目标值，更应考虑整体心血管风险,CARDS,研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标，推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新,Lancet 2008;371:117-125,14,项他汀随机研究，,18,686,名糖尿病患者,(2,型糖尿病,17,220,名,),胆固醇治疗研究协作组,(CTT,2008),：他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件,主要冠脉事件,冠脉重建术,卒中,主要血管事件,LDL-C,每降低,1mmol/L,，,相对风险下降,22%,25%,21%,21%,全因死亡,9%,血管性相关的死亡,13%,无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线,LDL-C,水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。,Dr.Colin Baigent(CTT,协作组成员，牛津大学,),Lancet 2008;371:117-125,糖尿病类型,性别,年龄,是否降压治疗,BMI,收缩压,舒张压,吸烟状况,eGFR,CV,风险,CTT 2008,：,无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益,CTT 2008,同样证实：,他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关,Lancet 2008;371:117125,TC,LDL-C,HDL-C,TG,LDL/HDL,37,19,11,19,47,61,34,84,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,主要冠脉事件,冠心病死亡,非致死性心梗,卒中,糖尿病,非糖尿病,2006,年荟萃分析：糖尿病及非糖尿病患者他汀治疗的,NNT,他汀治疗显著降低,糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险，但对基线时的危险程度进行校正后，与非糖尿病患者相比，,糖尿病患者获益更多,BMJ.2006 May 13;332(7550):1115-24.Epub 2006 Apr 3.,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者他汀治疗心血管获益更多,权威杂志述评：所有糖尿病患者均应给予他汀治疗,Diabetes Care 2009;32(supple 2):S378-383,所有,糖尿病患者都应该接受他汀治疗，使,LDL-C,下降至少,30-40%,，至,40,岁,+CVD,危险因素,无论基线,LDL-C,水平,DM,无,CVD,，,40,岁,LDL-C,100 mg/dl,或合并多个危险因素,70mg/dl,(1.8mmol/L),他汀治疗人群,LDL-C,目标值,100mg/dl,(2.6mmol/L),DIABETES CARE,2010;33(S1):S11-S61,(,高血压、低,HDL-C,、吸烟、,CHD,家族史,),ADA,指南：,绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗,1.,他汀与糖尿病脂质异常,他汀在糖尿病患者中获益机制的探索,增高,降低,TG,VLDL,LDL,轻微增高，,以小而密,LDL(sdLDL),为主,Apo B,HDL,Apo A-I,糖尿病患者的脂质异常特点,小而密,LDL,的致动脉粥样硬化作用更强,小而密的,LDL,颗粒,与,LDL,受体结合力下降,，在血中,滞留时间延长,（正常的,LDL,大约一天被受体清除，小而密的,LDL,颗粒可能长达数天）,LDL,载脂蛋白,B,糖基化，,使肝细胞不能识别,LDL,，,LDL,只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞,小而密的,LDL,易被氧化,，导致氧化,LDL,水平增高，这可,引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤,Turner,et al.BMJ.1998;316:823-828.,LDL-,胆,固醇 下降,1 mmol/L 36%,HDL-,胆,固醇 增加,0.1 mmol/L 15%,收缩压 下降,10 mmHg 15%,糖,基化血红蛋白,下降,1%11%,冠心病主要危险因素 治疗干预 预计危险性降低,糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低,LDL-C,多项指南均强调：糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低,LDL-C,-ADA,指南,/,中国糖尿病防治指南,/NCEP ATP,指南,/,中国成人血脂异常防治指南,英国,UKPDS,研究,一线用药,他汀,(HMG-CoA还原酶,抑制剂,),贝特类,(,贝丁酸衍化物,),二线用药,胆酸螯合剂,烟酸,糖尿病患者,烟酸用量应,2 g/,天。,推荐使用短效烟酸。,对脂蛋白的作用,LDL,HDL,TG,American Diabetes Association.Diabetes Care.2003;26(suppl 1):S83-S86.,：强效降低,：有降低作用,：强效升高,：有升高作用,：无作用,他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药,阿托伐他汀显著降低sdLDL水平,S.Baldassarre et al.International Journal of Cardiology 104(2005)338345,前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者,(n=54),随机给予阿托伐他汀,10mg,或,20-40mg,，治疗,3,个月,sdLDL,自基线降低百分比,(%),阿托伐他汀,10mg,阿托伐他汀,20-40mg,总体,-28.8%,(P0.0001),-45.3%,(P0.00005),-38.2%,(P0.000001),阿托伐他汀对糖尿病患者,LDL,粒子亚型影响,小而密,LDL,大而轻,LDL,Metabolism,Vol 51,No 3(March),2002:pp 334-342,随机双盲研究，,2,型糖尿病或空腹血糖受损的患者,(N=20),随机给予阿托伐他汀,80mg,或安慰剂治疗，随访,60天,LDL,粒子直径（,nm,）,基线 阿托伐他汀,基线 阿托伐他汀 安慰剂,患者数,治疗前后,LDL,平均直径变化,治疗前后不同直径,LDL,粒子分布情况,2.,其他机制,他汀在糖尿病患者中获益机制的探索,AGEs,内皮功能异常,血管炎症,修饰,LDL,和,HDL,清道夫受体,胆固醇转运,AGE,受体,Y,Y,Y,Y,Y,Y,动脉硬化,心肌顺应性,LOX-1,AGEs与动脉粥样硬化,Clin Exp Med(2006)6:191193,阿托伐他汀降低,AGEs,的作用独立于降脂作用之外,共入选,25,名无,CVD,病史的,2,型糖尿病患者，其中,16,名接受阿托伐他汀,10mg,治疗，,9名接受饮食控制干预，随访,4,周,阿托伐他汀治疗组,饮食控制组,P=NS,治疗前 治疗后,治疗前 治疗后,阿托伐他汀,显著降低糖尿病患者的,AGEs,水平,Endocr J.2008;55(5):861-6,入选,30,名,T2DM,患者和,11,名健康受试者，通过高分辨超声检查受试者臂动脉,血流诱导的血管扩张,(,内皮依赖的,FMD),和,硝酸甘油诱导的血管扩张,(,非内皮依赖的,NID),以及,CIMT,。服用阿托伐他汀,10mg/d,服药,6,周,7.62,18.22,12.65,21.43,0,5,10,15,20,25,FMD,NID,治疗前,治疗后,P0.001,P=0.007,FMD,及,NID,升高表示内皮功能改善,阿托伐他汀治疗,6,周显著改善糖尿病患者内皮功能,阿托伐他汀下调糖尿病患者重要炎症转录因子表达，从而抑制炎症反应,入选,T2DM,患者,(N=22),，给予阿托伐他汀,20mg/d,治疗,8,周，于治疗前和治疗后分别测定其炎症因子和炎症标记物水平,*P0.05,阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核,NF-kB,的影响,J Atheroscler Thromb 2010;17:539-545,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT,1,受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO,生物活性,他汀类药物,糖基化终产物,(AGE),水平,除调脂作用外，他汀通过多效性作用影响动脉粥样硬化进程,立普妥在糖尿病患者抗,AS,、降低大血管事件风险中的独特价值,与其他他汀相比，立普妥改变LDL粒子亚型疗效更确切,他汀,改变,LDL,粒子亚型的研究数量（,+,）,未改变,LDL,粒子亚型的研究数量（）,立普妥,30,辛伐他汀,7,13,普伐他汀,3,11,氟伐他汀,6,1,Cardiovasc Drugs Ther(2006)20:205217,在降糖治疗基础上，立普妥,20mg,显著降低糖尿病患者的,IMT,及斑块检出率,实用医学杂志,2009,年第,25,卷第,4,期,合并有颈动脉斑块的糖尿病患者,(n=71),随机分为立普妥,20mg,组和安慰剂组，随访,24,周,使用颈动脉超声测定颈动脉,IMT,和颈动脉斑块,颈动脉,IMT(mm),立普妥组,安慰剂组,斑块检出率,(%),立普妥组,安慰剂组,P0.05,P0.05,治疗前,治疗后,1.Colhoun HM et al.Lancet.2004;364:685-696.2.Sever PS.et al.Diabetes Care 2005;28:11511157.3.Athyros VG,et al.Angiology.200354;679-690.4.Shepherd J,et al.Diabetes Care 2006;29:1220 1226.5.Ahmed S,et al.Euro Heart Journal 2006;27:23232329.6.,美国糖尿病学会第,67,届年会,使用药物,不合并大血管并发症的糖尿病,糖尿病合并其他疾病,高血压,冠心病,ACS,卒中,CARDS,1,N=2,838,ASCOT,2,N=2,532,GREACE,3,N=313,TNT,4,N=1,501,PROVE IT,5,N=978,SPARCL,6,N=794,立普妥,10mg vs,安慰剂,立普妥,10mg vs,安慰剂,立普妥,平均,24mg vs,常规治疗,立普妥,80mg vs 10mg,立普妥,80mg vs,普伐,40mg,立普妥,80mg vs,安慰剂,主要,心血管,事件,37%,P=0.001,23%,P=0.036,主要血管事件或死亡,58%,P0.0001,25%,P=0.026,急性心脏事件,25%,P=0.03,主要冠脉事件,51%,P40,岁,+CVD,危险因素,无论基线,LDL-C,水平,DM,无,CVD,，,40,岁,LDL-C,100 mg/dl,或合并多个危险因素,70mg/dl,(1.8mmol/L),他汀治疗人群,LDL-C,目标值,100mg/dl,(2.6mmol/L),立普妥,20mg,及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求,(,高血压、低,HDL-C,、吸烟、,CHD,家族史,),小 结（中国成人指南,）,关注血管健康，减少糖尿病患者心脑血管事件,低危,(10,年危险性,5%):,TC 6.22 mmol/L,LDL-C4.14 mmol/L;,中危,(10,年危险性,5%10%):,TC5.18 mmol/L;LDL-C3.37 mmol/L;,高危,(CHD,或,CHD,等危症,或,10,年危险性,10%-15%):,TC4.14 mmol/L;LDL-C2.59 mmol/L;,极高危,(,急性冠脉综合征,或缺血性心血管病合并糖尿病,):,TC311 mmol/L;LDL-C20%,3xULN,5xULN,（,PPP,）,0.5%,ALT9xULN,（,PPP,）,0.2%,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高,警惕重症肝炎,/,肝衰竭,加强代谢紊乱的控制,避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥,联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣,停用可疑损肝药物,他汀治疗过程中的监测,-,国外,肝脏安全性检查：,基线检查：开始治疗前,复查：开始治疗后,12,周或剂量增加后,12,周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,1.,开始药物治疗时,血脂、安全性检查,(,肌酶、肝酶等,),达标、安全,未达标,6-12,月复查,调整剂量,达标、安全,2.48,周复查,6-12,月复查,中国成人血脂异常防治指南（,2006,修订版草案）,他汀治疗过程中的监测,-,中国,临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率,1.5%-3%,，临床实践中报道比例为,0.3%-33%,21,个临床试验结果显示，肌病比率,5/100,000,人,年，横纹肌溶解,1.6/100,000,人,年,他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为,1/100,万处方,他汀对肌肉的影响,