十八章-细胞信号转导异常与疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,十八章 细胞信号转导异常与疾病,第一节 细胞信号转导异常的主要类型,异常可发生在分子的,编码基因,，也可以发生在,蛋白质合成,直至,细胞内降解,的全部过程的各个层次和各个阶段。,细胞信号转导中的分子异常,信号转导分子种类 功能变化,受体,数目增加减少或缺如,结构异常导致亲和力改变,转导分子,蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及,GTP,结合蛋白、转录因子、骨架蛋白 调节方式稳定性改变,效应相关分子,能量代谢酶类、细胞周期调节因子 同上,核酸蛋白质合成体系分子,细胞存活凋亡调节效应分子,离子通道,一、受体异常与疾病（,Disorders of receptor in disease),受体病（,receptor disease),：,因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,可表现为,受体下调,(down regulation),（受体数量减少）或,减敏,（,desensitization,）,（靶细胞对配体刺激的反应性,减弱或消失,）。,亦可表现为,受体上调,(up regulation),或,增敏,（,hypersensitivity,）使靶细胞对配体的刺激反应,过度,。,二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。,分类,累及的受体,主要临床特征,膜受体异常,（遗传性受体病）,家族性高胆固醇血症,LDL,受体,血浆,LDL,升高，动脉粥样硬化,家族性肾性尿崩症,ADH V2,型受体,男性发病，多尿、口渴和多饮,视网膜色素变性,视紫质进行性视力减退,遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常,严重联合免疫缺陷症,IL-2,受体,链,T,细胞减少或缺失，反复感染,II,型糖尿病,胰岛素受体,高血糖,血浆胰岛素正常或升高,核受体异常,雄激素抵抗综合征,雄激素受体,不育症，睾丸女性化综合症,X,伴性隐性遗传病,46xy,核型,甲状腺素抵抗综合征,甲状腺素受体,T3R,基因突变,常染色体显性遗传病 全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。生长迟缓,VItD,抵抗性佝偻病,维生素,D,受体,常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损害，秃发，继发甲状旁腺素增高,雌激素抵抗综合征,雌激素受体,骨质疏松，不孕症,糖皮质激素抵抗综合征,糖皮质激素受体,多毛症,性早熟,低肾素性高血 压,分类,累及的受体,主要临床特征,自身免疫性受体病,重症肌无力,Ach,受体,活动后肌无力,自身免疫性甲状腺病,刺激性,TSH,受体抑制性,TSH,受体,甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退,艾迪生病,ACTH,受体,色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常,II,型糖尿病胰岛素受体,高血糖，血浆胰岛素正常或升高,继发性受体异常,肥胖,胰岛素受体,血糖升高,肿瘤,生长因子受体,细胞过度增殖,帕金森病,多巴胺受体,肌张力增高或强直僵硬,心力衰竭,肾上腺素能受体,心肌收缩力降低,（一）遗传性受体病,家族性高胆固醇血症,(familial hypercholesterolemia,FH),1.,低密度脂蛋白受体（,LDLR,）,:,胞膜表面存在,LDL,颗粒结合，并经,受体介导的内吞作用,进入细胞。在胞内,受体与,LDL,解离，再回到细胞膜，而,LDL,则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。,人,LDLR:160kD,的糖蛋白（,839,个,AA,），其编码基因位于,19号染色体上。,2.,已发现,LDL,受体,150,多种突变，干扰受体代谢各个环节,按,LDL,受体突变的类型及分子机制分：,受体合成受损,:,由于上游外显子及内含子的,大片缺失,使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码,AA,的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；,细胞内转运障碍,:,受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；,受体与配体结合力降低,由于编码,配体结合区的碱基缺失或突变,，细胞膜表面的,LDLR,不能与,LDL,结合或结合力降低；,受体内吞缺陷,因编码受体,胞浆区基因突变,，与,LDL,结合的受体不能聚集成簇或不能携带,LDL,进入细胞；,受体再循环障碍,基因突变使内吞的受体不能在酸性,pH,下与,LDL,解离，,受体在细胞内降解,。,因,LDL,受体数量减少或功能异常，其对血浆,LDL,的清除能力降低，患者出生后血浆,LDL,含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。患者多于,40,50,岁发生冠心病。,（二）自身免疫性受体病,因体内产生,抗受体的自身抗体,而引起的疾病，可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。,重症肌无力,神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病,机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内,含有一种与,Ach,受体结构相似的物质,，其可能作为,自身抗原,而引起胸腺产生,抗,Ach,受体的抗体。,血清检测到,抗,Ach,受体的抗体,，含量与疾病严重程度呈平行关系。,抗,Ach,受体抗体通过干扰,Ach,与受体的结合；或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的,Ach,不能充分与运动终板上的,Ach,受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。,第二节,G,蛋白偶联型受体异常与疾病,一、,G,蛋白偶联受体与心血管疾病的关系,研究广泛深入,G,蛋白偶联型受体,:,肾上腺素能受体,Adrs,毒蕈碱性胆碱能受体,Ms,对心脏功能重要。,药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。,受体,12,3,1AB,/ET/AT,2,M2,结合,G,蛋白种类,Gs,Gs/Gi,Gs/Gi,Gq/G 11,Gi,Gi,组织分布,心脏,心脏,血管,肺肾,心脏,脂肪,心脏,血管平滑肌,冠状动脉中枢神经,胰 血小板,心脏,心脏中的效应分子,AC,，,L,型钙通道,同前,AC,PLC,AC,AC K,通道,主要信号,升高,cAMP/PKA,同前,及,MAPK,同前,升高,DAG/IP3,及,PKC/MAPK,降低,cAMP/PKA,同前,升高,PI,（,3,）,K,内源性激动剂,肾上腺素,去甲肾上腺素,同前,同前,同前,血管紧张素,内皮素,同前,Ach,重要的心血管系统中的,G,蛋白偶联性受体,（一）心肌肥大,myocardial hypertrophy,成人心肌细胞数目不增，增加容量。,1,ARs,、血管紧张素,II,受体和内皮素受体等与,G,q,偶联的受体，可激活,MAPK,家族成员,ERK,，将引起心肌细胞的扩增作用。,G,q,和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关键作用；,过去认为仅是代偿反应，有利于心功能维持，,现认为,G,q,过表达引起心肌肥厚对心脏功能起负效应。,（二）心力衰竭,胞内,AC,降低，,cAMP,水平下降，心肌收缩功能不足。,去敏感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联,受体分子 变化 受体分子 变化,1,AR,数目减少，脱偶联,GRK5,未研究,2-AR,数目不变，脱偶联,-arrestin1,，,2,无变化,-ARK1,（,GRK2,）,mRNA,升高,G,i,增加,活力增强,GRK3,无变化,G,q,不变,慢性长期儿茶酚胺刺激可导致,AR,表达下降，并使之失去对肾上腺素的敏感。,GPCR,激酶（,GRK,）有重要联系。,人群,2-AR,遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。如,Gs,第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心力衰竭，存活率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）,二、,G,蛋白偶联受体与肿瘤的关系,1.p21,蛋白,(,小,G,(Ras,）,),与肿瘤的关系,研究发现,:,p21,蛋白能激活,PLC,使,IP3,及,DC增加,激活,PKC,促进细胞增殖,.,ras,基因第,12,位密码子发生突变,p21,蛋白失去水解,GTP,能力,导致,PLC,持续激活。,在,30%,的人肿瘤组织已发现有不同性质的,ras,基因突变，其中突变率较高的是,Gly12,、,Gly13,或,Gln61,。,例如，人膀胱癌细胞,ras,基因编码序列第,35,位,G,突变为,C,，相应的,Ras,蛋白,Gly12,突变为,缬氨酸,，使其处于持续激活状态。,疾病,G,蛋白,分子机制,突变部位,信号终止缺陷,抑制,GTP,水解,霍乱,Gs,核糖基化,小肠上皮,垂体和甲状腺瘤,Gs,Arg201,或,Gln227,突变,体细胞突变,肾上腺和卵巢肿瘤,Gi2,Arg179,突变,体细胞突变,McCune-Albright,综合症,Gs,Arg201,突变,早期胚胎突变,G,缺乏或无活性,假性甲状旁腺功能减退,Ia,型,Gs,G,s,基因缺失对激素反应降低,种系突变,假性甲状旁腺功能减退,Ib,型,Gs,对激素反应降低,种系突变,夜盲症,Gt,Gly38,突变为,Asp,，机制不清,种系突变,信号起始异常,百日咳,假性甲状旁腺功能减退,Ia,型,Gs,Arg385,His,阻断受体活化,种系突变,Arg231,His,阻断,GTP,与,亚基结合,种系突变,睾酮过多同时伴上症,Gs,Ala366,Ser,加速,GDP,释出，,37C使,G,s,失活，在,34C,睾酮分泌增加,种系突变,原发性高血压,G,3,缩短,G,3,蛋白促进受体活化增加信号,种系突变,三、,G,蛋白偶联受体与遗传性疾病,1.,G,s,基因突变与遗传性疾病,编码,G,s,基因（,GANS1,）,第一例（,1989,年）假性甲状旁腺素低下症家系,异常,Gs,蛋白：,第一个外显子起始密码,ATG,突变为,GTG,，使,G,s,翻译合成是利用第二个,ATG,（,60,位），产生,N,端缺失,59,个,AA,残基,的异常,G,s,。,对甲状旁腺素无反应,部分,GNAS1,基因突变所导致的疾病,疾病名称,G,s,变化,GNAS1,突变类型,Albright,遗传性骨发育不全,活性降低,R258W,、,R258A,、,L99P,、,S250R,；,N,端缺失、移码突变、提前终止等,生长激素分泌过剩性垂体瘤,活性升高,R201H,；,Q227R,、,R201C,ACTH,分泌过剩型垂体瘤,活性升高,Q227R,、,Q227H,、,R201S,R,：,Arg,；,W,：,Trp,；,Q,：,Gln,四、,G,蛋白偶联受体与感染性疾病,信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）,霍乱（,cholera,）：,实质是细胞内,cAMP,含量急剧升高所致。,霍乱毒素,cholera toxin CT,：,A,、,B亚基组成,A,亚基为,CT,的毒性部分，,A,、,B,结合无毒性作用，,A,亚基释放才能发挥作用；,小肠粘膜上皮细胞膜表面的,GM1,是,CT,的受体，,CT,的,B,亚基与膜上的,GM1,结合，释放,A,亚基，进入细胞产生毒性作用。,病毒性感染性疾病与,G,蛋白偶联受体的关系,HIV,感染中：,趋化因子受体,CXCR4,（属,G,蛋白偶联受体）是,HIV,进入,CD,4,细胞的辅受体；,CCR5,是,HIV,进入巨噬细胞的辅受体,当其,缺失突变对,HIV,感染具有抵抗,。,五、,G,蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病,吗啡类药物的,镇痛作用,和,成瘾性,是 通过,G,蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。,吗啡成瘾性,:,吗啡受体的,去敏感性调控,是其成瘾性的主要机制。,过去认为：,吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的,受体功能丧失,；,最近研究表明：,亦与吗啡受体的数目减少及,AC,活化所引起,磷酸化状态持续有关；,神经细胞长期暴露于吗啡中,受体偶联的,G,蛋白由原来以,G,i,抑制效应为主导的信号转变为以,G,的刺激作用为主导的信号。,由于吗啡受体偶联的,Gas,蛋白过度活化，导致,AC,活化所引起,cAMP,升高使,磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化,(PKA,、,PKC,、和,GRKs,等,),。,吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。,第三节 单次跨膜受体异常与疾病,癌基因产物,是该类受体介导的信号传导途径中的重要分子。,此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外信息，其突变往往会导致细胞,生长过度,或,分化障碍,，具体表现为,遗传性疾病,和,肿瘤,等,一、单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病,（一）,受体,基因突变引起,先天性糖尿病,（发生在,亚基）,I,型,基因,调控区突变,造成胰岛素受体,mRNA,减少；,II,型,基因,内含子剪切位点突变,，使受体,mRNA,前体剪接错误，,或靠近,N,末端的,亚基基因突变，受体不能正确折叠，造成翻译后加工及运输障碍使膜上受体数目减少；,III,型,受体的,配体结合区基因编码区的突变,导致的受体与胰岛素的亲和力下降或增加；,IV,型,受体的,酪氨酸激酶结构域基因突变,引起的催化活性降低；,V,型,基因突变引起的,受体稳定性下降,而导致的受体数目减少。,除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性糖尿病易感性密切相关。,（二）遗传性免疫缺陷病,Brutons,综合征,（,1952,）,人类,X,染色体连锁低,球蛋白血症（,XLA,）,体液免疫缺陷病,男性发病，表现为外周血成熟,B,细胞明显减少，血清中几乎测不到,Ig,。,致病基因,btk,原因：,B,细胞分化阻断,单基因遗传病，,btk,编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶,Btk,（,Brutons tryosine kinase,）基因突变406,个家族发现,303,种碱基置换、缺失或插入突变）。,Btk,参与,B,细胞抗原受体和一些作用于,B,细胞的细胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致,B,淋巴细胞发育不全，抗体产生障碍。,常染色体隐性遗传性联合免疫缺陷病,JAK3,突变,二、单次跨膜受体与炎症和应激反应,细胞应激反应,：,对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合成抑制；细菌毒素、化学物质等。,酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用,局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病,全身炎症：败血症、败血性休克,TPK,活性升高报道,主要涉及信号是,MAPK,超家族成员,p38,、,JNK,。,三、单次跨膜受体与肿瘤,（一）表达,生长因子样,物质,例如，,sis,癌基因的表达产物与,PDGF,链高度同源，,int-2,癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似,。,此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。,在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见,sis,基因异常,（二）表达,生长因子受体类,蛋白,例如，,erb-B,癌基因编码的变异型,EGF,受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有,EGF,存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。,在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现,EGF,受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见,PDGF,受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关三）表达,蛋白激酶,类,例如，,src,癌基因产物具有较高的,TPK,活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。,此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。,mos,、,raf,癌基因编码,丝,/,苏氨酸蛋白激酶,类产物，其可促进,MAPK,磷酸化，进而促进核内癌基因表达。,（四）表达,核内蛋白,类,某些癌基因如,myc,、,fos,、,jun,的表达产物位于核内，能与,DNA,结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。,过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的,jun,蛋白与,fos,蛋白与,DNA上的,AP-1,位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。,信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识,今后研究方向：,（,1,）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多疾病的信号转导,异常机制,；,（,2,）发现与疾病相关的信号转导分子,基因突变,；,（,3,）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的,关系,；,（,4,）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展信号转导,药物,。,第四节 分子靶向治疗药物与信号转导途径,1,有关药物：用于临床或已进入,III,期的药物,1.1,单克隆抗体,：,通过识别受体的胞外可辨区，竞争性地与配体结合，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖,（,1,）抗,EGFR,的单克隆抗体；,（,2,）抗,HER-2,（,TPK,）单抗；,HER2/neu,受体又名,erbB2,是,EGFR,受体家族成员中的第,2,号,在许多上皮肿瘤,尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和鼻咽癌中过度表达,（,3,）抗,CD,（白细胞分化抗原）的单抗,;,CD22,在,B,细胞肿瘤表达过度,（,4,）血管内皮生长因子受体抑制剂。,1.2,小分子化合物：,小分子化合物能进入细胞内，干扰,ATP,结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常酪氨酸激酶的信号传导。,（,1,）小分子表皮生长因子受体（,EGFR,）酪氨酸激酶抑制剂；,EGFR,受体家族抑制剂。,EGFR,也称,HER1,或,ErbB.1,，属,HER,受体家族。小分子,EFGR-TK,抑制剂，其基本结构为,quinazoline,，可以进入细胞内与受体酪氨酸残基上的,ATP,位点竞争性结合，抑制受体酪氨酸激酶活性。,（,2,）,Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制剂；,（,3,）多靶点激酶抑制剂。,用于临床的针对重要靶点的抑制剂,1.,吉非替尼,(,小分子化合物,）,局部晚期或转移性非小细胞肺肿瘤（,NSCLC,）患者。通过,抑制,EGFR,酪氨酸磷酸化,阻断,EGFR,信号传递系统，将位于下游的,Ras,系统、,P13K/AKT,系统、,PLC/PKC,系统功能封闭，从而抑制细胞生长。除此之外，吉非替尼还有抑制微血管生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度的作用。,2.,埃罗替尼（,Erlotinib,，,OSI-774,，商品名,Tarceva,）,(,小分子化合物,：治疗无效的晚期,NSCLC,的二线或三线治疗用药，对肿瘤细胞的,EGFR,自身磷酸化也有明显的抑制作用，是可逆的,ATP,竞争性抑制剂,。同时，埃罗替尼还可,诱导细胞周期抑制蛋白,P27,的表达，使肿瘤细胞阻滞于,G1,期。,3.Lapatinib,（,GW572016,）,(,小分子化合物,：晚期乳腺癌，酪氨酸和磷酸根转移酶,双重抑制剂,，对,ErbB1,和,ErbB2,两种受体均具有显著的抑制作用，其创新性在于能抑制两种类型的磷酸根转移酶，从而显示了比其他仅能抑制一种酶的药物更好的疗效。,4.,西妥昔单抗（,Erbitux,，,Cetuximab,，,EKB-569,或,IMC-C22,）：是针对,EGFR,的人源化人鼠,嵌合性单克隆抗体,，与多种化疗药物有相加或协同作用，可增强肿瘤细胞的放疗敏感性，且耐受性好、毒性低。,5.Genistein,（金雀异黄素）及,tyrphostin AG1478,：,对,HT-29,结肠癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，其为一种非选择性,TKIs,；而,Tyrphostin AG1478,则为选择性,TKIs,。这两种药物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌等生长。,6.HIK-272,(,小分子化合物,：对乳腺癌有疗效，临床前研究显示，,HKI-272,对第一代,TKIs,耐药的,NSCLC,可能有独特的疗效，此研究正在开展。,7.Bcr-Abl,、,c-kit,酪氨酸激酶小分子抑制剂,慢性粒细胞白血病,CML,具有,Ph,染色体,t,（,9,；,22,）（,q34,；,q11,），形成,BCR/ABL,融合基因，该融合基因编码,BCR/ABL,癌蛋白，具有很强的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系细胞的黏附和凋亡，促使细胞不依赖于细胞生长因子而过度增殖。,抑制剂作用的分子机制,:,ATP,竞争性抑制剂，阻滞,TK,的磷酸化，抑制,BCR-ABL,表达。,7.1,甲磺酸伊马替尼（,imatinib mesylate,，,Gleevec,，又名,STI571,、,CGP57148B,）：适应证为,CML,加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤（,GIST,）。,7.2 AMN107,和,BMS-354825,：,解决伊马替尼耐药性的第二代,BCR-ABL,抑制剂,.,AMN107,与,Abl,激酶结合的亲和力比伊马替尼更强。,BMS354825,不单是酪氨酸激酶的抑制剂，也是,Src,激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的,Bcr-Abl,构型，也可结合活化的,Bcr-Abl,构型。7.3 MK-0457,（,VX-680,）：,随着,MK-0457,在血浆的暴露，,BCR-ABL,的活性逐渐减低。,8.VEGFR,、,VEGF,的抑制剂,VEGF,是促进肿瘤血管生成的调节因子，能够激活血管内皮细胞上的受体酪氨酸激酶。,8.1,索拉非尼（,sorafenib,，,BAY 43-9006,）：主要针对,Raf-MAPK-ERK,通路的起始点,VEGFR,和,Raf,激酶，,FDA,批准的第,1,个治疗肾细胞癌的药物。,8.2 SU6668,：属吲哚酮的衍生物类化合物，目前正处于,期临床研究阶段。抗肿瘤新生血管生成。,8.3,贝伐单抗（,Avastin,，又名,Bevacizumab,，基因泰克）：是一种人源化抗,VEGF,单克隆,抗体,，为转移性结直肠肿瘤的一线治疗药物，对肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤的临床试验仍在进行之中。,8.4 AG-01373,：对细胞因子治疗失败的晚期,RCC,患者有效，耐受性好。,8.5 PTK787,ZK22258,：可抑制所有已知的,VEGFR,酪氨酸激酶，阻断新生血管的形成而抑制肿瘤的生长，对循环血细胞和骨髓中的白细胞无明显作用。,8.6 ZD6474,：是一种二元的,TKI,，主要抑制,VEGFR-2,，还有中等的抗,EGFR,活性,9.PDGFR,抑制剂,血小板衍生生长因子（,PDGF,）是一种很强的致丝裂因子，其受体（,PDGFR,）过度表达与肿瘤的生成密切相关，,PDGF,与受体结合，激活受体细胞膜内部分的,TPK,，引起一系列信号传导及调节细胞增殖。,9.1 SU101,：能抑制,PDGFR,过表达的白血病、胶质瘤、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌及肺癌的生长。,9.2,舒尼替尼（,sunitinib,，商品名,Sutent,）：,用于肾癌一线治疗。,10.,其他靶点及抑制剂,