安全性评价概述.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,联系方式,基础医学院药理,221,王青青,电话：,64286194,E-mail:wangqq,药物毒理学,(201101a),一、概论,定义：,按照一定的程序要求对外源化学物的毒作用进行检测，以评价化学物的毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验之后，提出,NOAEL,和,LOAEL,，再除以一定的,安全系数,，制订出,安全限值,。,案例,(,一,),三鹿“结石门”事件,2008.3,三鹿接投诉,2008.9,初 全国各地医院数月大的婴儿患泌尿结石病症,9,月,16,日，政府公布对婴幼儿奶粉生产企业的检查结果,10,月,7,日,三聚氰胺,在乳与乳制品中的临时管理限量值,三聚氰胺（,Melamine,）,化学式（分子式）,C3H6N6,蛋白质平均含氮量为,16,左右，而三聚氰胺的含氮量为,66,左右。,常用的蛋白质测试方法“凯氏定氮法”是通过测出含氮量乘以,6.25,来估算蛋白质含量,Melamine,与泌尿系统结石,肾组织中晶体,(X4),膀胱中三聚氰胺晶体,(X10),尿液中,三聚氰胺,晶体,(X200),自然状态下中三聚氰胺晶体,(X200),Melamine,与泌尿系统结石,三聚氰胺进入人体后，胃的强酸性环境中会有部分水解成为三聚氰酸，生成三聚氰酸，三聚氰酸和三聚氰胺形成大的网状结构，造成结石,结石绝大部分累及双侧集合系统及双侧输尿管，多发性结石可影响肾功能,依靠腹部,B,超和（或）,CT,检查早期确诊。,目前临床主要依靠对症支持治疗,必要时考虑外科手术干预。,Melamine,安全限值,NOAEL,63mg/kg bw/day,（,13,周,大鼠,经口胃饲）,240mg/kg bw/day,（,28d,大鼠,经口胃饲）,417mg/kg bw/day,（,14d,大鼠,经口胃饲）,1600mg/kg bw/day,（,13,周,小鼠,经口胃饲）；大鼠母体和胎儿经口生殖毒性和发育毒性的分别为,400mg/kg bw/day,和,1060mg/kg bw/day,。,美国,FDA,进行三聚氰胺危险性评估时,TDI,为,0.63mg/kg bw/day,。,欧洲食品安全局食品科学委员会（,EFSA SCF,）,三聚氰胺,TDI,为,0.5mg/kg bw/day,。,www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1211902328128.htm,三聚氰胺在乳与乳制品中的,临时管理限量值,一、婴幼儿配方乳粉中三聚氰胺的限量值为,1mg/kg,，高于,1mg/kg,的产品一律不得销售。,二、液态奶（包括原料乳）、奶粉、其他配方乳粉中三聚氰胺的限量值为,2.5mg/kg,，高于,2.5mg/kg,的产品一律不得销售。,三、含乳,15%,以上的其他食品中三聚氰胺的限量值为,2.5mg/kg,，高于,2.5mg/kg,的产品一律不得销售。,上述规定自发布之日起实施。,2008,年,10,月,7,日。,(,中华人民共和国卫生部、中华人民共和国工业和信息化部、中华人民共和国农业部、国家工商行政管理总局、国家质量监督检验检疫总局公告，,2008,年第,25,号,),非食用物质名单（第一批）,-2008,卫生部取消乳品中三聚氰胺规定,问题奶粉,卫生部,2010.4.22,在其网站公布了,66,项新乳品安全国家标准。卫生部解读称，在非食用物质名单中已包括三聚氰胺，新的乳品安全国家标准中，不再设置三聚氰胺相关规定。,国务院办公厅,9,月,25,日发布加强乳品质量安全工作通知，要求对乳品质量严格把关，对已建乳制品工业项目，要于,2010,年年底前组织完成重新审核清理工作，对,三聚氰胺批发到零售建立实名登记制,；,2011,年年底前完成婴幼儿配方乳粉和原料乳粉电子信息追溯系统建设和相关标准、法规的制定。,案例,(,二,),塑化剂,-,邻苯二甲酸酯类物质,“,塑化剂”近在咫尺,涉及的商品：,1.,茶饮料类,2.,果汁类,3.,运动饮料,4果浆、果酱类,5.,粉状类,6.,锭状类,葛兰素史克药品力百汀被查出塑化剂,关于停止销售和使用葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知,-2011.6.18,邻苯二甲酸二,(2-,乙基己基,),酯,(bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP),CAS,号为,11728127,属于邻苯二甲酸酯类,用途,:,广泛应用于玩具、食品包装材料、医用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸、清洁剂、润滑油、个人护理用品等塑料制品,以增加塑料的弹性和韧性。,安全性评价情况,联合国粮农组织,/,世界卫生组织联合食品添加剂专家委员会,(J ECFA),评估认为,DEHP,对大鼠和小鼠有肝致癌性,并可致睾丸萎缩。,欧盟食品安全局认为,DEHP,动物实验表现出对大鼠、小鼠的睾丸毒性和生殖毒性,其最大无作用剂量,(NOAEL),为,5 mg/kg bw/day,在不确定因子为,100,时的每日耐受摄入量,(TDI),为,0.05mg/kg bw,。,英国和丹麦的暴露评估显示,来源于食品的,DEHP,暴露量低于,TDI,值,但专家提出人类还可能摄入除食品之外其他来源的,DEHP,因此应作出进一步的评估。,国外管理情况,J ECFA,建议规定,DEHP,的迁移量,使其达到技术允许的最低量,含有,DEHP,的食品包装材料应避免接触油脂性食品,并应尽快研究替代,DEHP,的增塑剂。,欧盟规定,DEHP,作为增塑剂只能用于接触非脂肪性食品的可重复使用容器,;,作为加工助剂,成品中含量应低于,0.1%,特定迁移量不超过,1.5 mg/kg,食品模拟物。,美国将,DEHP,列为前批准物质,作为增塑剂可用于特定食品包装材料,(,与高水分含量食品接触的食品包装材料,);,用于粘合剂时,未对其最大使用量进行规定,;,用于流动性促进剂时,其占所在单体的质量百分比不能超过,3%(w/w);,用于玻璃纸时,DEHP,本身或,DEHP,和其他邻苯二甲酸酯类物质的总量占包装玻璃纸的质量百分比不能超过,5%(w/w);,用于金属商品生产过程中的表面润滑剂时,未对其最大使用量进行规定。,国内管理情况,我国食品容器、包装材料用加工助剂使用卫生标准(GB 9685 2003)规定邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DOP,即DEHP)可作为增塑剂用于塑料、玻璃、涂料、粘合剂和橡胶,最大使用量为40%,但尚未对其在食品中的迁移量和可用于包装食品的种类做出特别规定。,目前卫生部正在组织对此标准进行修订。,案例,(,三,),兽药残留毒性,急性毒性作用,慢性毒性作用,特殊毒性作用,病原菌的耐药性,对胃肠道菌丛的影响,激素样作用,过敏反应,克伦特罗（瘦肉精）中毒,克伦特罗（,2,肾上腺素受体激动剂）,20,世纪,80,年代初，美国一家公司开始将其添加到饲料中，促进蛋白质合成，加速,脂肪,的转化和分解，增加瘦肉率当其使用剂量是人用药剂量的,10,倍以上时，盐酸克伦特罗能使饲料转化率和瘦肉率提高,10,15,，骨骼肌脂肪降低,8,15,，因此又称为“瘦肉精”。它用量大、使用的时间长、代谢慢。,急性中毒表现：,心悸，面颈、四肢肌肉颤动，有手抖甚至不能站立，头晕，乏力，原有心律失常的患者更容易发生反应，心动过速，室性早搏，心电图示,S-T,段压低与,T,波倒置，严重时能致人猝死。,思考？,2002,年，农业部禁用的“肾上腺素受体激动剂,”,包含,7,种药物：,盐酸,克伦特罗（传统瘦肉精）、莱克多巴胺（培林）、,沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、盐酸多巴胺、西巴特罗、硫酸特布他林。,瘦肉精（培林）使用量规定,国家组织,用量规定,中国大陆（台湾,),禁用,欧盟,禁用,美国,国内：培林残量,50ppb,日本,进口：培林残量,10ppb,新西兰,进口：培林残量,10ppb,加拿大,培林残量,40ppb,联合国粮食及农业组织,培林残量,10ppb,世界卫生组织,培林残量,40ppb,新型瘦肉精,?,苯乙醇胺,A,动物性食品中兽药最高残留限量,食品中磺胺类药物的最高残留限量,英、美等国家对磺胺类药物在肉类及乳品中的允许残留量限制为,100 g,kg,-1,；,欧盟第,675/92,号令中规定了，在肉类及牛奶中磺胺的最大残留总量不得超过,100 gkg,-1,；,日本要求的最高残留限量更严格，单个磺胺残留限量为,20 g,kg,-1,，最大残留总量不得超过,100 gkg,-1,；,我国对磺胺类药物在肉类及乳品中的允许残留量限制为,100 g,kg,-1,。,新药安全性评价,案例,(,四,),新药（化合物）的开发过程,产 品 监 督,临 床 试 验,（人 体）,临 床 前试 验（动 物,）,合 成 检 验,与 筛 选,研 究 阶 段,产品介绍,注册,年,1,2-5,5-10,10-20,化合物,10,，,000-30,，,000,化合物,1,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,期,期,期,期,新药安全性评价,临床前试验研究,临床人体试验研究,新药批准上市后的不良反应监测,1.,新药临床前安全性评价,急性毒性试验,过敏、刺激,和溶血性试验,长期毒性试验,遗传毒性,致突变试验,生殖发育毒性试验：一般生殖毒性试验、致畸,敏感期毒性试验、围生期,毒性试验,致癌试验,药物依赖性试验,药,(,毒,),代动力学试验,新药毒理学安全性评价,化学物毒性,眼刺激,基础毒性,特殊毒性,系统毒性,局部毒性,致癌、致畸、致突变,生殖毒性,靶器官毒性,急性毒性,亚慢性、慢性毒性,皮肤刺激,皮肤致敏,中药注册分类及申报资料要求,注册分类,1.,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。,2.,新发现的药材及其制剂。,3.,新的中药材代用品。,4.,药材新的药用部位及其制剂。5.,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。,6.,未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。,7.,改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。,8.,改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。,9.,仿制药。,说明：,6.,“,未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂,”,包括：,6.1,中药复方制剂；,6.2,天然药物复方制剂；,6.3,中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。,中药注册分类及申报资料要求,药理毒理研究资料,19.,药理毒理研究资料综述。,20.,主要药效学试验资料及文献资料。,21.,一般药理研究的试验资料及文献资料。,22.,急性毒性试验资料及文献资料。,23.,长期毒性试验资料及文献资料。,24.,过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。,25.,遗传毒性试验资料及文献资料。,26.,生殖毒性试验资料及文献资料。,27.,致癌试验资料及文献资料。,28.,动物药代动力学试验资料及文献资料。,资料项目,注册分类及资料项目要求,1,2,3,4,5,6,7,8,9,6.1,6.2,6.3,19,+,+,*,+,+,+,+,+,+,20,+,+,*,+,+,+,+,+,21,+,+,*,+,+,+,+,22,+,+,*,+23,+,+,+,+,+,+,+,+,24,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,25,+,+,+,*,*,*,*,*,26,+,+,*,*,*,*,*,*,*,27,*,*,*,*,*,*,*,*,*,28,+,*,中药注册分类及申报资料要求,19-,综述；,20-,药效学；,21-,一般药理；,22-,急毒；,23-,长毒，依赖性；,24-,过敏、溶血和局部刺激；,25-,致突变；,26-,生殖；,27-,致癌；,28-,药代。,化学药品注册分类及申报资料要求,注册分类,1.,未在国内外上市销售的药品：,（,1,）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；,2,）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；,（,3,）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；,（,4,）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；,（,5,）新的复方制剂；,（,6,）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,2.,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,3.,已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：,（,1,）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和,/,或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,（,2,）已在国外上市销售的复方制剂，和,/,或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,（,3,）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；,（,4,）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,4.,改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。,5.,改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,6.,已有国家药品标准的原料药或者制剂。,化学药品注册分类及申报资料要求,药理毒理研究资料,16.,药理毒理研究资料综述。,17.,主要药效学试验资料及文献资料。,18.,一般药理学的试验资料及文献资料。,19.,急性毒性试验资料及文献资料。,20.,长期毒性试验资料及文献资料。,21.,过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。,22.,复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。,23.,致突变试验资料及文献资料。,24.,生殖毒性试验资料及文献资料。,25.,致癌试验资料及文献资料。,26.,依赖性试验资料及文献资料。,27.,非临床药代动力学试验资料及文献资料。,化学药品注册分类及申报资料要求,药理毒理研究资料,资料项目,注册分类及资料项目要求,1,2,3,4,5,6,16,+,+,+,+,+,+,17,+,*14,*16,-,-,18,+,*14,*16,-,-,19,+,*14,*16,-,-,20,+,*14,*16,-,-,21,*1717,*17,*17,*17,*17,22,*11,-,-,-,-,-,23,+,-,-,24,+,-,-,25,*6,-,*6,*6,-,-,26,*7,-,-,-,-,-,27,+,*18,*18,+,*18,-,16,综述,;17,药效学,;18,一般药理,;19,急性毒性,;20,长期毒性,;21,过敏性、溶血性和局部刺激性等,;22,复方成份相互影响,;23,致突变,;24,生殖,;25,致癌,;26,依赖性,;27,药代,6.,对于临床预期连续用药,6,个月以上（含,6,个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：,（,1,）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；,（,2,）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；,（,3,）致突变试验结果为阳性的。,7.,作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。,11.,属注册分类,1,中,“,新的复方制剂,”,，应当报送资料项目,22.,14.,属注册分类,2,的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和,/,或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和,/,或局部毒性试验）。,16.,属注册分类,4,的，应当提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料，以反映改变前后的差异，必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外上市销售，则按注册分类,3,的申报资料要求办理。,17.,局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目,21,，必要时应当进行局部吸收试验。,18.,对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。,生物制品注册分类及申报资料要求,第一部分治疗用生物制品,一、注册分类,1.,未在国内外上市销售的生物制品。,2.,单克隆抗体。,3.,基因治疗、体细胞治疗及其制品。,4.,变态反应原制品。,5.,由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。,6.,由已上市销售生物制品组成新的复方制品。,7.,已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。,8.,含未经批准菌种制备的微生态制品。,9.,与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。,10.,与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。,11.,首次采用,DNA,重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。,12.,国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,13.,改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。,14.,改变给药途径的生物制品（不包括上述,12,项）。,15.,已有国家药品标准的生物制品。,第二部分预防用生物制品,一、注册分类,1.,未在国内外上市销售的疫苗。,2.DNA,疫苗。,3.,已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体4.,由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。,5.,采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。,6.,已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。,7.,采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。,8.,与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。,9.,更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。,10.,改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。,11.,改变给药途径的疫苗。,12.,改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。,13.,改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。,14.,扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。,15.,已有国家药品标准的疫苗。,药理毒理研究资料,16.,药理毒理研究资料综述。,17.,主要药效学试验资料及文献资料。,18.,一般药理研究的试验资料及文献资料。,19.,急性毒性试验资料及文献资料。,20.,长期毒性试验资料及文献资料。,21.,动物药代动力学试验资料及文献资料。,22.,遗传毒性试验资料及文献资料。,23.,生殖毒性试验资料及文献资料。,24.,致癌试验资料及文献资料。,25.,免疫毒性和,/,或免疫原性研究资料及文献资料。,26.,溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。,27.,复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。,28.,依赖性试验资料及文献资料。,新药安全性评价,临床前试验研究,临床人体试验研究,新药批准上市后的不良反应监测,I,期临床试验,是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。,II,期临床试验,是对新药应用于患者的有效性及理学及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。,III,临床试验,是对新药扩大的进一步评价有效性、安全性。,VI,期临床试验,是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。,国内药物毒性的严重事件,药物,中 毒 事 件,甲喹酮（安眠酮）和双氢埃托菲,药物依赖性,氨基糖苷类,耳聋,苯丙醇胺（,PPA,）,过敏、心律失常、高血压、急性肾衰、脑出血（,2000,年）,西立伐他汀钠片,横纹肌溶解症（,2001,）,罗非昔布,心脏病（,2004,）,中药,含“马兜铃酸”的关木通、马兜铃、青木香、广防己、朱砂莲等；,清开灵注射剂、双黄连注射剂等与过敏反应,根据国际医学科学组织委员会,(CIOMS),推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等,6,级：,发生率大于,10,者为十分常见,发生率在,2,10%,之间者为常见,发生率在,1,2,间者为少见,发生率在,0.1,1,间者为偶见,发生率在,0.01,0.1,之间者为罕见,发生率小于,0.01,者为十分罕见,表,:,欲发现,1,3,例,ADR,需观察的病例数,(95%,把握度,),百分率,1,例,2,例,3,例,1/100 300 480 650,1/1000 3000 4800 6500,1/2000 6000 9600 13000,1/10000 30000 48000 65000,文迪雅（,Avandia,）,-,罗格列酮（,Rosiglitazone,）,Rosiglitazone,1,、含着金钥匙出生 时间：,2006.12.4,事件：,罗格列酮对,2,型糖尿病患者血糖的长期控制效果优于二甲双胍或磺酰脲类降糖药,2,、第一关考验,骨折,副作用事件 时间：,2007.2.22,事件：美国,FDA,和,GSK,史克公司发布公开信称：降糖药罗格列酮增加女性骨折风险,3,、第二关考验,心血管,副作用事件,时间：,2007.5.21,事件：质疑文迪雅存在心血管风险，导致,GSK,股票下跌,8%,4,、第三关考验,致癌,风险 时间：,2007.7.18,事件：噻唑烷二酮类药物存在致癌风险,5,、文迪雅去留,时间：,2007.8.15,事件：,GSK,同意对文迪雅标志黑框警告,吡格列酮,(Pioglitazone),与 罗格列酮（,Rosiglitazone,）,ADR的宏观评价方法,临床实验和随访研究；,自发报告系统；,处方事件监测；,医院集中监测；,实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等）；,病例对照研究；,大型数据库和记录联接系统,化学品管理的组织机构,美国,：,FDA,食品，药品和化妆品,EPA,农药和环境化学物,OSHA,工业化学物,中国,：食品药品监督管理局,化妆品、药品、食品,卫生部,涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂,农业部,农药、兽药,国家环保总局,环境化学品,公安部,爆炸品,外源化学物安全性管理的法规,中华人民共和国环境保护法,中华人民共和国大气污染防治法,中华人民共和国水污染防治法,中华人民共和国药品管理法,麻醉药品管理办法,医疗用毒性药品管理办法,精神药品管理办法,化妆品卫生监督条例,中华人民共和国食品卫生法,中华人民共和国食品安全法,卫生标准,毒性研究指导原则及标准程序,人体用药注册技术要求的国际协调组织（,ICH,）,经济合作与发展组织（,OECD,）,药品注册管理办法,中药、天然药物注册分类及申报资料要求,化学药品注册分类及申报资料要求,生物制品注册分类及申报资料要求,中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则,中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则,化学药物急性毒性研究技术指导原则,化学药物长期毒性研究技术指导原则,国家食品药品监督管理局药品审评中心,CD.Toxicology.The Basic Science of Poisons.6th ed.McGraw-Hill,2001,Hayes AW.Principles and Methods of Toxicology.4th ed.Raven press,New York,2001,Derekanko MJ and Hollinger MA.Handbook of toxicology.2nd ed.,CRC Press,New York,2001,Lu FC.,et al.Basic Toxicology.4th ed.Hemisphere,2001,Wexler P,et al.Information resources in toxicology.3rd ed.,2000,