卒中二级预防降脂治疗进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,主要内容,1、LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系,2、他汀治疗与卒中预防：循证与指南,3、对指南的思考和期待,1,.LDL-C,、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系,1.Furie KL,et al.Stroke 2011;42:227-276.,2.Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818,高血脂,是缺血性卒中,/TIA,患者的危险因素之一,1,降低,LDL-C,是降脂治疗的首要目标,2,动脉粥样硬化,是缺血性卒中的致病因素之一,1,LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中密切相关,荟萃分析：降低,LDL-C,水平，卒中风险降低,Amarenco P et al.,Stroke,.2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度(%),1.2,1.1,1.0,0.9,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,-10,-15,-20,-25,-30,-35,-40,-45,-50,-55,Small Trials,GREACE,MIRACL,CARE,4S,ASCOTT-LLA,HPS,LIPID,ALLHAT-LLT,GISSI,Post-CABG,PROSPER,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,LDL-C,每降低,10%,，,卒中的危险性降低,15.6%,2.,他汀治疗与缺血性卒中预防：循证与指南,2006年，SPARCL的发表使他汀防治卒中有据可依,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,SPARCL：,研究设计(,用于卒中二级预防的研究,),阿托伐他汀 80,mg/,天,安慰剂,540,个主要终点事件,平均随访5年,入选患者,全球,200,多个中心,6,个月内发生过卒中或,TIA,无,CHD,史,LDL-C100mg/dl,并,190mg/dl,4731,名患者,双盲阶段,主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间,TIA,短暂性脑缺血；,CHD,冠心病；,LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,主要终点：阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,16,12,8,4,0,致死性或非致死性卒中,(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,P=0.03,HR,0.84(95%CI,0.71-0.99),JUPITER研究设计,血脂,CRP,耐受性,血脂,CRP,耐受性,HbA,1C安慰剂,导入,16,24,30,413,结束,6-,每个月,随访,:,周数,:,随机化,血脂,CRP,耐受性,瑞舒伐他汀,20 mg(n=8901),安慰剂,(n=8901),导入,/,符合要求,既往无,CAD,病史,男性,50,岁,女性,60,岁,LDL-C 130 mg/dL,CRP 2.0 mg/L,CAD=,冠状动脉疾病,;LDL-C=,低密度脂蛋白胆固醇,;CRP=C,反应蛋白,;HbA,1c,=,糖基化血红蛋白,中位随访时间,1.9,年,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症,瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207,主要目的：,探究针对,LDL-C,水平正常或低于正常、但,CRP,水平升高而导致心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀,20mg,长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率,JUPITER,卒中亚组,研究：瑞舒伐他汀,20mg,显著降低所有卒中风险,Everett BM,et al.Circulation.2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症,瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,48%,P=0.002,所有卒中的发生率,累计发生率,0.025,0.020,0.015,0.010,0.005,0.000,0,1,2,3,4,随访时间（年）,安慰剂组,(n=9801),瑞舒伐他汀组,(n=9801),JUPITER,卒中亚组,研究：瑞舒伐他汀,20mg,显著降低缺血性卒中风险,Everett BM,et al.Circulation.2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症,瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症,51%,P=0.004,缺血性卒中的发生率,累计发生率,0.025,0.020,0.015,0.010,0.005,0.000,0,1,2,3,4,随访时间（年）,安慰剂组,(n=9801),瑞舒伐他汀组,(n=9801),2010年荟萃分析进一步支持强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险,入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年,主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,LDL-C,每降低,1mmol/L:,缺血性卒中风险降低,31%,，总卒中风险降低,26%,CTT Collaboration,et al.Lancet 2010;376(9753):1670-1681.,0.5 0.75 1 1.25 1.5,31,%,26,%,2008更新版他汀防治卒中/TIA中国专家共识,强调卒中患者积极他汀治疗，尤其是极高危患者,他汀类药物防治缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作专家共识组,.,中华内科杂志,;2008;47:873-875,40%,极,高,危,(I),极,高,危,(II),高危,2.07mmol/L（80mg/dl），应将LDL-C降至2.07mmol/L,（80mg/dl）,以下或使LDL-C下降幅度40%。,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，,2010,中国缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志,2010,；,43,（,2,）：,154,160,IA,2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见,IIIC,对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40%。,长期使用他汀药物总体上是安全的。,注意肌痛症状及肌酶、肝酶的变化（肝酶 3倍上限，肌酶 5倍上限，应停药观察,）；,老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时，应注意配伍并监测不良反应,对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，,2010,中国缺血性卒中,/,短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志,2010,；,43,（,2,）：,154,160,IA,IIIC,IIB,2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：,他汀用于高危患者缺血性卒中的二级预防,Furie KL,et al.Stroke 2011;42;227-276;,在具有动脉粥样硬化证据、,LDL-C100mg/dL,，但无已知冠心病的伴缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中，,推荐使用,他汀,强效降脂降低卒中和心血管事件风险,2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：,LDL-C是血脂异常患者卒中二级预防的重要目标,对于伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者，,LDL-C,应降低,50%,或,LDL-C70mg/dL,以将获益最大化,Furie KL,et al.Stroke 2011;42;227-276;,2008 ESO和2011ESC/EAS指南推荐,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAS,血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,European Heart Journal(2011)32,17691818,I,A,2011 ESC/EAS血脂异常防治指南推荐：,CHD和缺血性卒中患者LDL-C降幅均应50%或1.8mmol/L(70mg/dL),European Association for Cardiovascular Prevention 32(14):1769-1818.,*如冠脉血管造影、磁成像、负荷超声心动图、超声颈部斑块,I,类；,A,级证据,LDL-C,降幅,50%,LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL),经创伤性,/,非创伤性检查*证实有心血管疾病,既往缺血性卒中,对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，,长期使用他汀类,药物可以,预防缺血性卒中/TIA的复发,（,类推荐，B级证据）。,对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至,2.6 mmol/L以下,（类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为,LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L,（,类推荐，B级证据）。,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识的推荐,中国卒中杂志,2013;8(7):565-575.,2013 全球血脂异常诊治建议的发表，首先引发对,ASCVD,的关注,2013年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布“,全球血脂异常诊治建议,”（简称IAS建议）,实际上是对世界范围内血脂异常管理指南的,更新与统一,IAS,建议紧紧围绕降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（,ASCVD,）这一主题,成为当前以,降低,ASCVD,为最终目的,的血脂异常管理的一部,纲领性文件,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2013 IAS建议与既往指南的一致之处,继续强调,胆固醇,在动脉粥样硬化疾病中的,致病作用,一如既往地推荐,LDL-C是首要干预目标,，,他汀是一线降脂药物,继续强调,生活方式,干预是基石,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2013 IAS建议的重要更新,致动脉粥样硬化胆固醇定义为LDL-C 或non-HDL-C；,提出non-HDL-C为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式；,定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平；,仍坚持危险分层，但强调长期风险分层优于短期风险分层；,建议根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；,生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,针对二级预防人群，IAS建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平,理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L);理想non-HDL-C水平：100mg/dl(2.6mmol/L),大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平,当使用最大剂量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2013 ACC/AHA指南针对ASCVD进行了,重新定义,ASCVD,首次,出现在国际临床指南的标题中,2013,降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（,ASCVD,）风险胆固醇管理指南,临床确诊的,ASCVD,（动脉粥样硬化性心血管疾病）,定义为：,急性冠脉综合征,心肌梗死的病史,稳定或不稳定心绞痛,冠状动脉血管重建术,动脉粥样硬化源性的卒中或,TIA,（新增）,外周动脉疾病或血管重建术,（新增）,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,27,2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,.,指南同期发表在,美国心脏病学杂志,（,JACC,）和,循环,（,Circulation,）,基于高质量循证证据,:,所有推荐均来自他汀相关高等级 随机对照临床研究,(RCT),证据或荟萃分析,;,强调以患者为中心,;,患者应知自己的血脂水平，他汀的治 疗方案及能带来的预期获益。,明确了他汀治疗的目标：减少,ASCVD,（动脉粥样硬化 性心血管疾病）事件风险,;,其核心是确定哪些患者应该接受哪类药物、何种强度的 治疗,;,新指南,主为卒中患者的他汀二级预防提供了,指导性依据,.,制定指南的目的,直指ASCVD风险降低,关键问题,1:,在,ASCVD,二级预防中,LDLC,与非,HDL-C,目标值的证据？,Who,should get,which,therapy at,what,intensity,谁,应该接受,哪类药物,的,何种强度,的治疗？,关键问题,2:,在,ASCVD,一级预防中,LDL-C,与非,HDL-C,目标值的证据？,关键问题,3:,在,ASCVD,一级,/,二级预防的血脂,管理中，哪些因素影响调脂药,物的疗效及安全性？,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2.,原发性,LDLC,升高,190 mg/dL,者,1.,临床存在,ASCVD,者,指南明确了4类,他汀获益人群,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3.,临床无,ASCVD,的糖尿病，年龄,40-75,岁，,LDLC:70-189mg/dL,者,4.,临床无,ASCVD,或糖尿病，,LDLC:70-189 mg/dL,，且,10,年,ASCVD,风险,7.5%,者,生活方式调整是基础,否,否,否,是,是,是,是,是,临床确诊,ASCVD,LDL-C,190mg/dl,DM,40-75,岁,年龄,75,岁启动高强度他汀,年龄,75,岁或不适合高强度他汀,启动中强度他汀,启动高强度他汀,启动中强度他汀,10,年,ASCVD风险,7.5%,，,启动高强度他汀,10,年风险,7.5%,和,40-75,岁,启动中或高强度他汀,4,类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,一旦确诊,ASCVD,，即可立即启动他汀治疗,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,不同他汀及剂量的治疗强度推荐,*,瑞舒伐他汀,40mg,剂量在中国未获批准,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南推动治疗模式的转变,3R模式,新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是,更简单、易操作的临床实践模式,对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，,目的是降低ASCVD事件,，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。,R,ight Patients,R,ight Statin,，,R,ight Dosage,不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因,RCTs,清楚地表明：降低,ASCVD,事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定,LDL-C,或非,HDL-C,目标值,2,，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的,ASCVD,风险降低的幅度大小。,3,，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。,目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低,LDL-C,，但未被证明能够减少,ASCVD,事件。,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）,使用,LDL-C,目标值可能会导致,有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）,（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）,或者在,RCT,未证明降低,ASCVD,事件的,非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）,（为了达到某一特定靶标，加用无,RCTs,获益证据的非他汀类药物）,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）,“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉,场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低,场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。,新指南对他汀安全性的推荐,RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题,允许评估他汀治疗的,净获益,ASCVD风险的降低 vs.不良事件,专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状,建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息,血脂监测管理的推荐,RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次,LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性,一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%,一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%,2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南,Stroke.published online May 1,2014;,新指南开宗明义：推荐,基于证据，,目的直指,预防卒中再发,The aim of this updated guideline is to provide comprehensive and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient ischemic attack.,指南的更新旨在提供综合的、及时的、,基于循证的推荐,，目的是,预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发,。,Stroke.published online May 1,2014;,新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致,不再设立LDL-C目标值,无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值,为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立,不再推荐升高HDL-C,的药物治疗,AIM-HIGH、HPS-2 THRIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C,未能带来获益,Stroke.published online May 1,2014;,指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索,SPARCL的事后分析提示LDL-C降至 70 mg/dL 使卒中风险降低28%（P=0.0018），LDL-C降幅50%卒中风险降低了35%。由于,该分析为探索性亚组分析,，这些结果仅能提示带来更多获益的LDL-C水平（而非靶目标水平）,正在进行的,治疗卒中达标研究,（Treat Stroke to Target(TST)trial(ClinicalTrials.gov,unique identifier:NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到LDL-C靶标水平对血管事件的影响，该研究应该能提供更好的解决方案,Stroke.published online May 1,2014;,2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南,有或无其它,ASCVD,疾病、,LDL-C,100mg/dL,的动脉粥样硬化性缺血性卒中,/TIA,患者,，,推荐用强效降脂效应,(intensive lipid-lowering effects),的他汀,治疗，以降低卒中及心血管事件风险,，,B,2014AHA/ASA,卒中,/TIA,二级预防指南,血脂管理,无其它,ASCVD,临床证据、,LDL-C,100mg/dL,的,动脉粥样硬化性缺血性卒中,/TIA,患者，推荐用强效降脂效应的他汀治疗,，以降低卒中及心血管事件风险,I,，,C,缺血性卒中,/TIA,合并其它,ASCVD,的患者，参考,2013ACC/AHA,胆固醇指南,管理血脂异常，包括生活方式、饮食及药物治疗,I,，,A,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236,3、对指南的思考和期待,NCEP ATP I,启动药物治疗的最低阈值：,LDL-C 160 mg/dL,最低,LDL-C,目标,130 mg/dL,1988,1989,1991,1990,1992,Framingham,心脏研究,MRFIT,飞他汀类药物临床终点研究,NCEP ATP III,启动药物治疗的最低阈值：,LDL-C 130 mg/dL,最低,LDL-C,目标：,100 mg/dL,1998,1999,2001,2000,2002,4S(1994),WOSCOPS(1995),CARE(1996),LIPID(1998),AFCAPS/TexCAPS(1998),MIRACL(2001),NKF KDOQI(2007),diabetes+CKD(1-4,期,),患者,理想的,LDL-C,目标：,70 mg/dL,AHA/ACC(2006),LDL-C 70 mg/dL,是“合理的”,ADA 2005,DM,+CVD,患者,理想的,LDL-C,目标：,70 mg/dL,NCEP ATP III,更新,理想的,LDL-C,目标：,70 mg/dL,2003,HPS(2002),PROSPER(2002),ALLHAT-LLT(2002),ASCOT-LLA(2003),HPS diabetes(2003),CARDS(2004),2004,2005,PROVE IT(2004),2007,2006,TNT(2005),IDEAL(2005),NCEP ATP II,启动药物治疗的最低阈值：,LDL-C 130 mg/dL,最低,LDL-C,目标：,100 mg/dL,1993,1994,1996,1995,1997,Helsinki,心脏研究,影像学研究、荟萃分析,降脂指南:更低LDL-C目标值的演变,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,60,50,LDL,45,危险,因素,控制,达标,转变治疗模式从危险因素控制达标到减少ASCVD事件,靶向治疗动脉粥样硬化,减少ASCVD事件,审视新指南，我们的思考和期待,结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国自己的指南。,不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀则无人种差异。因此，新指南应对亚裔人群中的安全性问题予以考虑。,谢 谢！,