CAR-T细胞疗法——肿瘤治疗领域耀眼新星.pdf

CARCAR-T T细胞疗法细胞疗法肿瘤治疗领域耀眼新星肿瘤治疗领域耀眼新星 西南证券研究发展中心 2023年6月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：[phone] 邮箱： 创新药专题：创新药专题：细胞治疗(Cell Therapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。自FDA批准CD19 CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以HLA非依赖方式清除靶细胞，其制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T疗法中CAR结构的设计是关键，自开创以来历经五代技术更迭。目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代 CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。尽管CAR-T优势显著，但其商业化也仍面临巨大挑战，主要体现在安全性问题、“天价”治疗费用、产能扩增受限等方面。从行业到产品：CAR-T产业链划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为流式细胞仪等设备企业，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商；中游为CAR-T疗法的研发；下游则为细胞治疗的临床试验开展阶段，最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。行业发展：自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T市场迅速扩张。据Frost&Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市，成为中国市场获批的首款CAR-T产品，据Frost&Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。产品获批：截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。FDA共批准6款CAR-T药物上市，包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi，BMS/蓝鸟生物的Abecma以及杨森/传奇生物的Carvykti。从最早上市的两款产品来看，Kymriah和Yescarta在2018-2020年分别以84.1%和28.7%的复合增速快速放量，2021年销售额分别增长24%、23%。CAR-T细胞疗法肿瘤治疗领域耀眼新星 1 CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。研发趋势：从血液瘤向实体瘤突破。血液瘤领域CAR-T项目靶点较为集中，CD19是CAR-T疗法中最成功的靶点，其次为BCMA。目前已批准上市的CAR-T项目中，有6个针对CD19靶点，2个针对BCMA靶点。而其他血液瘤靶点尚无申请上市或已批准上市项目；实体瘤领域CAR-T项目靶点较为分散，实体瘤类型繁多、致病机制多样，靶标选择难度大，缺乏独特的肿瘤相关抗原作为靶点，这也是目前实体瘤CAR-T疗法难以突破的原因之一。目前实体瘤靶点研究项目多处在I期临床。血液瘤靶点：CAR-T血液瘤部分靶点较集中，以CD19、BCMA为主，靶向CD19 CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤领域，靶向BCMA CAR-T则主要集中在多发性骨髓瘤，其他新兴靶点也正在持续升温。目前已批准上市的产品靶点主要为CD19。实体瘤靶点：总体较为分散，临床前项目主要靶点为MSLN、HER2和EGFR，临床项目靶点主要是MSLN、GPC3和EGFR，目前尚无申请上市及已批准上市产品，相关研究较血液瘤相对滞后。未来发展：改进单靶点CAR-T，迈向以联合CAR-T、双靶点CAR-T、三靶点CAR-T为主的多靶点时代。商业化趋势：美国医保支付体系推动CAR-T疗法商业化进程，国内CAR-T药物降价仍具想象空间。美国当前CART疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。相关标的：复星凯特、药明巨诺、传奇生物、科济药业、驯鹿医疗、亘喜生物、北恒生物、恒润达生、优卡迪等。投资建议：建议关注金斯瑞生物科技（1548.HK）、科济药业（2171.HK）等。风险提示：创新药研发不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险、医药行业政策风险等。CAR-T细胞疗法肿瘤治疗领域耀眼新星 2 目 录 CAR-T细胞免疫优势显著，肿瘤适应症前景广阔 从行业到产品：CAR-T市场及产品发展概况 研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点 商业化趋势：支付体系建设助力CAR-T产品商业化 相关标的 1 2 3 4 5 1.1 CAR1.1 CAR-T T：免疫细胞疗法的更优选择：免疫细胞疗法的更优选择 1.2 CAR1.2 CAR-T T技术前景广阔，日趋成熟技术前景广阔，日趋成熟 1.3 1.3 不同细胞疗法技术比较不同细胞疗法技术比较 1.4 CAR1.4 CAR-T T疗法商业化仍面临挑战疗法商业化仍面临挑战 3 细胞治疗(Cell Therapy)是利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。用于癌症的细胞治疗通常使用干细胞和免疫细胞。免疫细胞疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者以治疗癌症的免疫疗法，主要类型包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、工程T细胞受体疗法（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）和嵌合抗原受体NK细胞疗法（CAR-NK）。CAR-T细胞治疗可能是治愈肿瘤的更佳手段。经历TIL、CIK等疗法后，免疫细胞疗法迎来新一代CAR及TCR技术。临床数据显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。自从FDA批准CD19 CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗被Nature杂志认定为科学突破之首，CAR-T也成为免疫细胞疗法中最成熟的技术。1.1 CAR-T疗法：免疫细胞疗法的更优选择 CAR-T细胞疗法原理 数据来源：头豹研究院，科济药业招股书，西南证券整理 免疫细胞疗法发展历程 4 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以以HLA非依赖方式清除靶细胞。经典的嵌合抗原受体CAR（chimeric antigen receptor）往往由单链抗体、铰链区、跨膜区、胞内信号结构域顺序连接组成。CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。CAR-T细胞制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T细胞制备主要步骤包括：最初分离和富集T细胞、T细胞活化、使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增，以及最后的末端工艺和冷冻保存，制造周期一般需要24周；制备失败率范围在2%14%，失败的原因主要来自细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量。1.2 CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 数据来源：科济药业招股书，Manufacturing chimeric antigen receptor T cells:issues and challenges，西南证券整理 作用机制 CAR-T 细胞制备流程图 5 数据来源：CAR-T 联合疗法治疗实体瘤的研究进展，Current challenges and emergingopportunities of CAR-T cell therapies，西南证券整理 CAR-T疗法自开创以来历经五代技术更迭，CAR结构的设计是关键：第一代CAR结构的胞内信号域能够为细胞提供活化的第一信号，通常为CD3信号传导域，可以激活T细胞产生最初的细胞毒性反应，引起效应T细胞分泌IL-2。但临床试验证明第一代CAR-T细胞在体内扩增能力有限。第二代CAR结构是在CD3信号传导域的基础上添加了能够提供T细胞激活的第二信号的共刺激信号域，如来源于CD28、CA137（也称4-1BB）和ICOS的共刺激信号域。第二代CAR-T细胞相较于第一代CAR-T细胞具有更强的扩增、维持以及肿瘤组织趋化能力。共刺激信号域可以增加CAR-T细胞产生细胞因子并促进T细胞复制，减少潜在的CAR-T细胞衰竭，增加 T 细胞抗肿瘤活性，提高患者 CAR-T细胞的存活率。CAR五代技术更迭 CAR结构第二代）1.2 CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 6 数据来源：CAR-T 联合疗法治疗实体瘤的研究进展，Current challenges and emergingopportunities of CAR-T cell therapies，西南证券整理 发展 CAR-T修饰因子 特点 第一代 CD3 体外T细胞激活，具有常规T细胞杀伤毒性 体内扩增能力有限，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力 第二代 CD3+CD28/CD137 加入一个共刺激分子 体内存活时间延长 增殖能力、杀毒能力提升 第三代 CD3+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137 加入两个不同的共刺激分子 增殖能力、杀毒能力进一步提升 第四代 自杀基因/CAR-T(IL-12)/PD-1 加入自杀基因、促炎症细胞因子等整合性、精细化调控手段 第五代 通用CAR-T，基因编辑 无个体限制，可异体移植 规模化生产与治疗 五代CAR特征对比总结 第三代CAR则在第二代的结构基础上进一步增加共刺激信号域，如同时串联CD28和CD137的共刺激信号域，一定程度上可以同时增强CAR-T的效应性和持续性。第三代CAR-T的增殖和杀毒能力进一步提升。第四代CAR-T将额外的分子原件插入到AHI 中来表达功能性转基因蛋白。例如，TRUCK CAR-T细胞在CAR结构中插入白细胞介素表达基因(如IL-7、IL-15、IL-18、IL-23等)，可以直接分泌细胞因子，提高CAR-T细胞的杀伤能力；或插入调控开关、自杀基因，提高CAR-T疗法的安全性和可控性。第五代CAR-T为“现货”通用型CAR-T，通过基因编辑技术删除T细胞的内源性TCR(T cell receptor)、HLA(human leukocyte antigen)等，使CAR-T可以实现异体移植，从而提高CAR-T通用性，实现产业化。目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等。第三、四、五代 CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。1.2 CAR-T技术前景广阔，日趋成熟 7 数据来源：From CAR-T Cells to CAR-NK Cells:A Developing Immunotherapy Method for Hematological Malignancies，CAR-NK Cells:From Natural Basis to Design for Kill，恒润达生官网，西南证券整理 CAR-T CAR-NK 主要细胞来源 外周血单核细胞（PBMC);自体或同种异体细胞 外周血NK细胞；脐带血源性的NK细胞；NK-92细胞系；多能干细胞源性NK细胞 转导效率 高 低 体内持久性 在体内长期存在 在介导抗肿瘤作用后迅速消失 引入自杀基因 必要 大多数情况下不需要 识别肿瘤方式 CAR依赖性 CAR依赖性和非CAR依赖性 副作用 同种异体T细胞可能导致GVHD；细胞因子释放综合征(CRS)；神经毒性 通常表现为可控免疫副作用，如发烧 便捷性 较差：HLA配型具有必要性 较好：无需HLA配型，细胞来源更加广泛 能否批量生产 不可 可以 CAR-T与CAR-NK特征对比 NK细胞（natural killer cell）即自然杀伤细胞，是机体重要的免疫细胞，是固有免疫的重要组成部分，其能对机体内存在的肿瘤细胞做出快速反应，并参与抗肿瘤免疫。CAR-NK细胞治疗技术的基本原理：CARNK细胞治疗，全称嵌合抗原受体NK细胞治疗。与CAR-T细胞治疗相似，CAR-NK细胞治疗亦需要将CAR导入NK细胞，从而赋予其特异性地识别、杀伤肿瘤细胞的能力。与CAR-T细胞疗法比较：1）CAR-NK细胞治疗CRS反应轻：不同于CAR-T细胞在体内持续扩增并产生促炎性细胞因子如IL6、IL1等，NK细胞主要分泌细胞因子干扰素-和粒细胞-巨噬细胞刺激因子，且在体内数周内不会扩增，从而降低了CRS发生的风险。2）CAR-NK细胞不需要进行严格的人类白细胞抗原（HLA）基因匹配：异体来源NK细胞不表达个体特异性TCR，引起移植物抗宿主病（GVHD）的潜在风险远低于CAR-T细胞治疗。3）CARNK细胞制备途径广泛、成本低，更利于规模化生产：可以从外周血（PB）、脐带血（UCB）、诱导多能干细胞（iPSC）及NK-92细胞系等多渠道获取，更有利于成为“现货型”免疫细胞治疗产品，实现大规模产业化应用。1.3 CAR-NK vs CAR-T：更安全，有望成为“现货型”细胞产品 NK细胞来源和CAR-NK细胞/免疫治疗工作流程 8 数据来源：头豹研究院，Engineering Cancer-Fighting T Cells,Current challenges and emergingopportunities of CAR-T cell therapies，西南证券整理 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：是存在肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中具有异质性的淋巴细胞，参与抗肿瘤免疫反应，主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。TIL作用原理：通过收集自然存在的TILs，将其活化并离体扩增，筛选对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型T细胞，并将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内，使其识别并清除体内肿瘤细胞。TIL疗法主要依赖于肿瘤内部或附近的淋巴细胞已经具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力。与CAR-T细胞疗法比较：1）肿瘤靶向能力更强：TIL通常由效应T细胞组成，在表面表达趋化因子受体如CCR5和CXCR3，因此TIL可以很容易地归巢到抗原性不同的肿瘤组织；2）低脱靶毒性：由于TIL是人体本身存在的T细胞，没有免疫原性，靶向毒性小。而CAR-T中的工程化肿瘤靶向单链可变片段可能与正常组织中的抗原发生交叉反应，导致毒性；3）获取难度较大：有些患者缺乏肿瘤标本或肿瘤和转移灶中TIL很少，获得新鲜的肿瘤组织并分离和扩增TIL技术难度较大；4）应用范围窄：仅对恶性黑色素瘤和肾细胞癌等少数实体瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。1.3 TIL vs CAR-T：靶向能力强，但多数情况下难以应用 CAR-T TIL 主要细胞来源 外周血单核细胞（PBMC);自体或同种异体细胞 新鲜切除的肿瘤标本或同种异体细胞 识别抗原 肿瘤表面膜蛋白 肿瘤表面和内部抗原 靶点 单靶点/双靶点 多靶点 肿瘤识别率 0.5%60%T细胞扩增能力 强 弱 所需剂量 约1 106/kg 100010000倍高于CAR-T 副作用 同种异体T细胞可能导致GVHD；细胞因子释放综合征(CRS)；神经毒性 血小板减少症、发冷、贫血、高热性中性粒细胞减少 癌症适用阶段 各期 期 应用范围 血液瘤、实体瘤 实体瘤 CAR-T与TIL特征对比 TIL、TCR-T与CAR-T作用流程 9 数据来源：CAR T cell immunotherapy for human cancer，Exploiting T cell signaling to optimize engineered T cell therapies.Trends Cancer，西南证券整理 TCR（T-Cell Receptor）：即T细胞抗原受体，是所有T细胞表面的特征性标志，其主要作用是识别抗原。TCR-T作用机制：通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体或者TCR/B异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原，使T淋巴细胞能够识别肿瘤细胞的MHC（major histocompatibility complex），在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应；主要用于黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等实体肿瘤的治疗。与CAR-T细胞疗法比较：1）潜在靶点范围更大：所有的肿瘤抗原都经过抗原加工机制加工成短链抗原肽，并由细胞表面的MHC呈递，因此均有可能被TCR识别。识别范围不限于表面抗原，更适合于实体瘤治疗。2）抗原敏感性更高：TCR与抗原肽-MHC复合物的结合和分离动力学的速度非常快，即使抗原数量有限，抗原也能迅速流转于各个TCR-T，引起大量的TCR-T激活。3）存在MHC限制性：TCR需与细胞上的MHC分子递呈的抗原相结合才能发挥识别作用，可能出现肿瘤细胞下调MHC表达导致免疫逃逸，且无法研发出通用型TCR-T，限制了其应用。1.3 TCR-T vs CAR-T：实体瘤治疗新思路，存在MHC限制性 CAR-T TCR-T 识别抗原 表面膜蛋白 MHC提呈，胞内胞外 靶点 单靶点/双靶点 单靶点 T细胞突触 非典型突出结构 稳定的突触结构 抗原敏感性 对1000+抗原敏感 对150个抗原即敏感 近端信号传导 不依赖LAT(T细胞活化连接蛋白)依赖LAT MHC限制性 无MHC限制性，越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞，并获得共刺激信号 需要MHC分子，无法研发出通用型TCR-T 应用范围 血液瘤、实体瘤 实体瘤 癌症适应阶段 各期 期，且进展较慢 所需剂量 约1 106/kg 1001000倍高于CAR-T 副作用 细胞因子释放综合征(CRS)；神经毒性 在靶效应毒副作用很少 CAR-T与TCR-T特征对比 TCR与CAR设计 10 数据来源：clinical trials，公司官网，西南证券整理 尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战，主要体现在以下三个方面：1）安全性问题：目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有细胞因子释放综合症（CRS）、脱靶效应及神经系统毒性（NT）。其中3级CRS表现为低血压、缺氧、高胆红素血症、低纤维蛋白原血症、急性呼吸窘迫综合征、心房颤动、肝细胞损伤、代谢性酸中毒、肺水肿、多器官功能障碍综合征和 HLH/MAS；神经毒性表现为暂时性的记忆丧失、神志不清、癫痫发作，很少出现急性脑水肿。CRS和神经毒性均归因于分泌细胞因子的T细胞的快速活化和扩增。为此，CAR-T产品目前仅适用于特定的复发或难治性肿瘤患者。1.4 CAR-T 疗法商业化仍面临挑战 已上市CAR-T药物毒性临床结果 靶点 药物 适应症 人数 CRS NT CD19 Kymriah 急性淋巴细胞白血病 75 47%21%弥漫性大B细胞淋巴瘤 93 22%18%滤泡性淋巴瘤 90 53%43%Yescarta 大B细胞淋巴瘤 101 13%31%滤泡性淋巴瘤 146 8%21%Tecartus 套细胞淋巴瘤 74 18%37%急性淋巴细胞白血病 71 24%25%Breyanzi 大B细胞淋巴瘤 192 2%12%阿基仑赛注射液 大B细胞淋巴瘤 101 13%28%瑞基仑赛注射液 滤泡淋巴瘤 27 42.9%17.9%BCMA Abecma 多发性骨髓瘤 127 85%28%Carvykti 多发性骨髓瘤 97 95%26%CRS最常见的症状（N=127）症状 发热 低血压 心跳过速 发冷 缺氧 疲劳 头痛 发生比例 98%41%35%31%20%12%10%CAR T细胞诱导的CRS及其神经毒性的分子机制 11 数据来源：Nature Reviews Drug Discovery，和元药业招股书，和元药业官网，西南证券整理 2）治疗费用高昂：目前上市产品中价格最高的为Kymriah，高达47.5万美元/针。此外，CAR-T产品价格也在逐渐上涨，Abecma单价由41.95万美元/针上涨至43.8万美元/针。根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。3）产能扩增受限：全球病毒载体供应短缺限制了CAR-T的产能扩增。生产病毒载体的制造过程复杂、成本高昂。根据J.P.Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。病毒载体生产流程 肿瘤患者无法接受细胞疗法的障碍 1.4 CAR-T 疗法商业化仍面临挑战 12 目 录 CAR-T细胞免疫优势显著，肿瘤适应症前景广阔 从行业到产品：CAR-T市场及产品发展概况 研发趋势：从血液瘤到实体瘤，从单靶点到多靶点 商业化趋势：支付体系建设助力CAR-T产品商业化 相关标的 1 2 3 4 5 2.2 2.2 市场空间：尚处于起步阶段，未来空间广阔市场空间：尚处于起步阶段，未来空间广阔 2.42.4 政策扶持：多项产业政策加持，政策扶持：多项产业政策加持，CARCAR-T T行业发展未来可期行业发展未来可期 2.52.5 国内外国内外CARCAR-T T上市药物概况上市药物概况 2.6 CAR2.6 CAR-T T产品生产环节成本高昂产品生产环节成本高昂 2.3 2.3 交易事件：交易事件：CARCAR-T T药物交易持续升温，行业热度大幅攀升药物交易持续升温，行业热度大幅攀升 2.1 CAR2.1 CAR-T T细胞疗法产业链细胞疗法产业链 13 CAR-T细胞疗法产业链：CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为流式细胞仪等设备，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商。中游为CAR-T疗法的研发；下游为细胞治疗的临床试验开展阶段。最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。2.1 CAR-T细胞疗法产业链 数据来源：公司公告，医药魔方，Clinical Trials，Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products，IARC，西南证券整理 上游 设备 试剂、耗材 原、辅料 CAR-T产品研发 临床试验开展 全球CAR-T疗法临床招募情况分布 研究人群 治疗计划 临床药理学 CAR-T持续性和长期随访 安全评估及监测 同种异体CAR T CAR-T疗法临床阶段FDA评估要点 患者受试/受诊 2020年全球肿瘤患者患病数（单位：万人）2020年霍奇淋巴瘤、非霍奇淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病全球患病分布（单位：万人）中游 下游 销售终端 14 自2017年首批两款CAR-T产品获批以来，全球CAR-T市场迅速扩张。由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost&Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。中国CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，未来空间广阔。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市，是中国市场获批的首款CAR-T产品。据Frost&Sullivan预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。2021-2030E全球CAR-T市场规模（十亿美元）及增速 2021-2030E中国CAR-T市场规模（十亿元）及增速 数据来源：科济药业招股书，Frost&Sullivan，西南证券整理 2.2 市场空间：尚处于起步阶段，未来空间广阔 15 数据来源：医药魔方，西南证券整理 近年全球部分CAR-T药物交易概况 时间 交易简介 交易金额 2023.1 科济药业授予华东医药泽沃基奥仑赛注射液在中国大陆地区的独家商业化权益 首付款2899万美元，里程碑付款1.49亿美元 2022.12 Kite 与 Arcellx 共同开发和商业化 Arcellx 的主要晚期候选产品 CAR-T-ddBCMA 首付款2.25亿美元，股权投资1亿美元，里程碑付款39亿美元 2022.10 驯鹿生物授予 Cabaletta 其经临床验证的全人源CD19序列的全球独家开发、生产及商业化权利，应用于 Cabaletta 在自身免疫性疾病领域开发修饰T细胞的产品中 首付款及潜在开发和商业化里程碑付款和销售分成累计1.62亿美元 2022.8 Poseida 授予罗氏开发和商业化 Poseida 产品组合中针对血液恶性肿瘤的同种异体CAR-T项目（包括P-BCMA-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1的独家权利和选择权；同时双方将合作创建和开发下一代同种异体CAR-T疗法 首付款1.1亿美元，里程碑付款61.1亿美元 2021.5 普瑞金授予印度瑞迪博士公司 PRG1801 印度地区的独家权益，同时瑞迪博士公司将负责该产品在印度地区的临床开发和商业化 首付款500万美元，里程碑付款1.58亿美元 2021.2 驯鹿生物授予 AbbVie 采用 Cas12a chRDNA 基因编辑和细胞治疗技术研究和开发两种针对 AbbVie 指定靶点的新型 CAR-T 细胞疗法的独家权利 首付款4000万美元，里程碑付款3亿美元 2020.12 Atara 授予拜耳 ATA3271、ATA2271 全球独家许可，同时双方达成间皮素靶向 CAR-T 疗法的研究、开发与制造合作 首付款6000万美元，里程碑付款6.1亿美元 2020.2 Cellectis 授予 Servier 开发和商业化 ALLO-501A 的全球独家许可 首付款1.5亿美元，里程碑付款30.1亿美元 2.3 交易事件：CAR-T药物交易持续升温，行业热度大幅攀升 近年来CAR-T药物交易持续升温，各大药企通过合作、授权、投资等方式加速进军CAR-T疗法。自从2017年首款CAR-T药物上市以来，国内外企业加速布局CAR-T疗法，企业间交易频次逐渐上升，多家龙头药企陆续引入处于临床早期项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发CAR-T项目。据医药魔方数据统计，2012年至2023年1月，CAR-T相关交易累计173起，累计首付款19.2亿美元，累计总交易金额300.7亿美元。16 数据来源：药监局，科技部，发改委等，西南证券整理 我国 CAR-T细胞治疗政策支持文件 制订机构 时间 政策名称 相关内容 国家药监局 2022.10 细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）为进一步推进细胞治疗产品领域的健康发展，基于当前的科学认知以及针对细胞治疗产品相关技术的发展现状，提出本指南，主要为细化和完善细胞治疗产品产业化阶段生产质量管理方面的技术要求，旨在为细胞治疗产品生产企业提供指导意见，同时，也可作为监管机构开展各类现场检查的重要参考。国家发改委 2022.5“十四五”生物经济发展规划 围绕加快创新药上市审批、强化上市后监管，建设药品监管科学研究基地，建设抗体药物、融合蛋白药物、生物仿制药、干细胞和细胞免疫治疗产品、基因治疗产品、外泌体治疗产品、中药等质量及安全性评价技术平台。提高临床医疗水平。发展微流控芯片、细胞制备自动化等先进技术，推动抗体药物、重组蛋白、多肽、细胞和基因治疗产品等生物药发展，鼓励推进慢性病、肿瘤、神经退行性疾病等重大疾病和罕见病的原创药物研发。CSCO指南会 2022.4 CAR-T细胞治疗恶性血液肿瘤及免疫靶向治疗相关感染管理指南 对“靶向CD19 CAR-T治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤、靶向BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤、靶向CD19 CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病”的治疗前评估、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、细胞回输、回输后监测、毒副反应处理、长期随访等9方面内容进行了详述。国家药监局 2021.8 人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）基于现有认识，对按药品进行开发的干细胞产品从研发到上市阶段药学研究技术问题提供相关建议。国家药监局 2021.2 免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）对包括TILs、CAR-T、TCR-T、NK和DC等在内的免疫细胞疗法开展临床试验的总体规划、试验方案设计、试验实施和数据分析等方面提供必要的技术指导，以最大程度地保障受试者参加临床试验的安全和合法权益，并规范对免疫细胞治疗产品的安全性和有效性的评价方法。科技部 2021.1“十四五”国家重点研发计划“干细胞研究与器官修复”重点专项2021年度项目申报指南（征求意见稿）“十四五”首批启动国家研发计划的6个重点专项，其中包括“干细胞研究与器官修复”的几个重点方向包括：干细胞命运调控、基于干细胞的发育和衰老研究、人和哺乳类器官组织原位再生、复杂器官制造与功能重塑、疾病的干细胞、类器官与人源化动物模型。国务院 2020.9 关于印发北京、湖南、安徽自由贸易试验区总体方案及浙江自由贸易试验区扩展区域方案的通知 明确自贸区内可开展跨境远程医疗等临床医学研究，区内医疗机构可根据自身技术能力，按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目。支持开展免疫细胞、干细胞等临床前沿医疗技术研究项目。科技部、发改委 2020.1 加强“从0到1”基础研究工作方案 提出在重大专项和重点研发计划中突出支持基础研究重点领域原创方向，持续支持量子科学、脑科学、纳米科学、干细胞、合成生物学、发育编程、全球变化及应对、蛋白质机器、大科学装置前沿研究等重点领域。2.4 政策扶持：多项产业政策加持，CAR-T行业发展未来可期 17 截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中，6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。FDA共批准6款CAR-T药物上市。其中包括诺华的Kymriah，吉利德/凯特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi，BMS/蓝鸟生物的Abecma以及杨森/传奇生物的Carvykti。从最早上市的两款产品来看，Kymriah和Yescarta销量在2018-2020年分别以84.1%和28.7%的复合增速快速增长，2021年销售额分别增长24%和23%。2.5 国内外CAR-T上市药物概况 数据来源：医药魔方，公司公告，西南证券整理 国外批准上市CAR-T产品（截至2023年5月）靶点 企业 药品名称 价格/针 获批适应症 获批时间 获批国家 21年销售额（百万美元）22年销售额（百万美元）CD19 诺华 Kymriah 47.5万美元 急性淋巴细胞白血病 2017年8月30日 美国 587 536 2018年8月22日 欧盟 2019年3月26日 日本 弥漫性大B细胞淋巴瘤 2018年5月1日 美国 2018年8月22日 欧盟 2019年3月26日 日本 滤泡性淋巴瘤 2022年5月4日 欧盟 2022年5月27日 美国 吉利德/凯特 Yescarta 37.3万美元 弥漫性大B细胞淋巴瘤 2017年10月18日 美国 695 1160 2018年8月23日 欧盟 原发纵隔B细胞淋巴瘤 2017年10月18日 美国 2018年8月23日 欧盟 大B细胞淋巴瘤 2021年1月22日 日本 2022年4月1日 美国 2022年10月17日 欧盟 滤泡性淋巴瘤 2021年3月5日 美国 2022年6月28日 欧盟 18 数据来源：医药魔方，公司公告，西南证券整理 国外批准上市CAR-T产品（截至2023年5月）（续表）2.5 国内外CAR-T上市药物概况 靶点 企业 药品名称 价格/针 获批适应症 获批时间 获批国家 21年销售额（百万美元）22年销售额（百万美元）CD19 吉利德/凯特 Tecartus 37.3万美元 套细胞淋巴瘤 2020年7月24日 美国 176 299 2020年12月14日 欧盟 急性淋巴细胞白血病 2021年10月1日 美国 2022年9月6日 欧盟 百时美施贵宝 Breyanzi 41.03万美元 滤泡性淋巴瘤 2021年2月5日 美国 87 178 2021年3月22日 日本 2022年4月5日 欧盟 弥漫性大B细胞淋巴瘤 2021年2月5日 美国 2022年4月5日 欧盟 原发纵隔B细胞淋巴瘤 2021年2月5日 美国 2022年4月5日 欧盟 大B细胞淋巴瘤 2021年3月22日 日本 2022年6月24日 美国 BCMA 百时美施贵宝/蓝鸟生物 Abecma 43.8万美元 多发性骨髓瘤 2021年3月26日 美国 164 388 2021年8月19日 欧盟 2022年1月20日 日本 杨森/传奇生物 Carvykti 46.5万美元 多发性骨髓瘤 2022年2月28日 美国 134 2022年5月26日 欧盟 2022年9月26日 日本 19 国内目前共批准2款CAR-T药物上市，分别为复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞奥基仑赛注射液。数据来源：公司公告，医药魔方，西南证券整理 国内批准上市CAR-T产品（截至2023年5月）靶点 企业 药品名称 价格/针 获批时间 获批适应症 2021年销售额 CD19 复星凯特 阿基仑赛注射液 120万元 2021年6月23日 原发纵隔B细胞淋巴瘤 2021年6月23日 弥漫性大B细胞淋巴瘤 药明巨诺 瑞基奥仑赛注射液 129万元 2021年9月6日 原发纵隔B细胞淋巴瘤 3079.7万元 2021年9月6日 弥漫性大B细胞淋巴瘤 2022年10月9日 滤泡性淋巴瘤 自2018年起销售额持续增长，最早上市的Yescarta和Kymriah两款产品销售额屡创新高，Yescarta 2022H1销售收入同比增长49.7%，Kymriah同比下降11.7%。半数以上CAR-T产品自2021年开始商业化，未来销售额有望持续高速增长。已上市CAR-T药物销售额（单位：百万美元）12 16 20 28 45 58 79 96 93 118 122 141 151 147 146 143 127 136