q11-13谱系病.ppt

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24,次,/,分，,WT 22kg,一般情况好，呼吸规则，卡疤（,+,），双侧瞳孔正圆等大，直径约,2mm,，对光反射灵敏。咽充血，颈软，双肺呼吸音清，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹平软，肝脾未触及，四肢末梢暖，脉搏有力,NSE,步态不稳,头颅,MRI,（,-,）,脑电图,1,、左中央，双侧枕区棘波、棘慢波发放,血常规,无明显异常,生化,及代谢,未见明显异常,腰穿,压力,200mmHg,、脑脊液常规生化无异常,诊断思路,定向？,定位？,定性？,病因？,进一步处理，治疗，辅查？,？,诊断思路,定性诊断：决定病变的性质和病因，即病因诊断,急性病程,血管性、感染性、代谢、中毒、外伤性,亚急性起病 免疫性炎症、感染炎症,慢性病程：脱髓鞘性、变性,进展性：,感染、代谢性,静止性、脑瘫、染色体异常、发育异常，继发性损伤等,治疗,?,进一步检查,?,12,2025/11/18 周二,症状定位,发热,惊跳,惊厥发作,定位,中枢神经系统（,CNS,）,皮层？脑干？,定性,感染性？,代谢性？,中毒？血管？,18 十一月 2025,14,出院后随访,出院不足,2,周,患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍,查体：,间断发作，,欢快面容,，步态不稳，余同前,脑电图：,监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失神，后头部游走性慢波,15,2025/11/18 周二,出院后随访,出院不足,2,周,患儿惊跳进行性加重，表现为全身突然抖动一下，多不伴摔倒，发作间期一般情况好，不伴发热，呕吐及意识障碍,查体：,间断发作，,欢快面容,，步态不稳，余同前,脑电图：,监测到频繁肌阵挛发作，伴不典型失礼，后头部游走性慢波,16,2025/11/18 周二,诊断思路,定性？,病因？,进一步处理，治疗，辅查？,？,诊断思路,癫痫,肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？,病因：先天性？后天获得性？,代谢性（,metabolic,）,遗传性（,genetic,）,结构性,(stracture),不明原因,(unknown),感染性,(,infectious,),免疫性,(,immunity,),后天性,先天性,诊断思路,癫痫,肌阵挛发作、不典型失神发作、综合征？,病因：先天性？后天获得性？,发育落后，但整体是进步病程,脑瘫（围生期损伤）,获得性非进行性病灶（脑炎后、外伤、出血后）,染色体病、部分基因突变,进一步处理，治疗，辅查,治疗：,VPA,进一步查染色体微缺失,治疗后随访,患儿肌阵挛发作明显减少，每日,2-3,次,染色体：,20,2025/11/18 周二,21,2025/11/18 周二,染色体：,22,2025/11/18 周二,Prader willi and Angelman syndrome,Angelman syndrome(AS),天使人综合征,/,快乐木偶综合征,2025/11/18 周二,24,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,25,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,26,AS简介,Angelman,综合征（简称,A,综合征，,AS,）又叫快乐木偶综合征，由英国儿科医师,Harry Angelman,于,1965,年发现,是一种,神经发育,性疾病,在白人中发病率为,1/10000-1/40000,，国内该病的发病率未见统计,2025/11/18 周二,27,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,28,临床表现,一致表现（,100%,）,行为特征：,频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意力仅能短暂集中（是诊断,Angelman,综合征的最有用的标志）,严重发育迟缓,语言障碍,不能或仅能说少量词语,接受非言语交往的能力较言语交往的能力强,活动或,平衡障碍,通常,步态不稳,或四肢振颤,2025/11/18 周二,29,临床表现,2025/11/18 周二,30,临床表现,常见表现（超过,80%,）,头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸形）,癫痫发作,通常,3,岁前开始,脑电图特征,伴有大量慢棘波和三相波,游走性慢波,后头部著,2025/11/18 周二,31,2025/11/18 周二,32,J Clayton-Smith,2003,2025/11/18 周二,33,J Clayton-Smith,2003,2025/11/18 周二,34,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,35,Angelman综合征的遗传机制,1,、缺失,最常见,的遗传机制是,15q11-13,缺失,见于,70-75%,的患者，多数缺失大小相似，约,4Mb,，且断裂点相同,多数缺失是新发生的，是母源性,15q11-13,缺失,2025/11/18 周二,36,AS产生的遗传机制,母源性异常（,15q11.2-13,）,缺失：,74%,父源性单亲二倍体（,UPD,）：,8%,基因印迹异常（,7%,）,UBE3A,基因缺失（,loss of function mutation,）：,11%,，与,PWS,不同的是本病是单基因遗传病,Cassidy SB,Schwartz S,Miller JL,Driscoll DJ.Prader-Willi syndrome.Genet Med.2012;14:1026.PubMed:22237428,2025/11/18 周二,37,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2025/11/18 周二,38,2,、单亲二体（,uniparental disomy,，,UPD),仅存在于,2-8%,的病例中,患者的两条,15,号染色体均正常，但两条,15,号染色体均来自父亲,即,父亲单亲二体,(UPD),Robinson,等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后的错误导致，也有的病例是由于减数分裂时不分离所致,2025/11/18 周二,39,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2025/11/18 周二,403,、,基因印迹,异常,见于约,5-7%,患者中,没有缺失或,UPD,，但有,15,号染色体的,异常甲基化,，提示存在印记缺陷,Buiting,等发现在,15q11-13,中存在印迹中心（,imprinting centre,，,IC),，通过顺式作用元件调节染色体结构、,DNA,甲基化,及基因表达,IC,有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分负责母源转化为父源,2025/11/18 周二,41,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2025/11/18 周二,42,4,、基因突变,突变发生在,10-20%,的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A,基因突变,多数突变是新发生的，,J Clayton-Smith,等报道约,20%,患者的母亲带有相同的突变,但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其,UBE3A,基因检测结果是阴性的,2025/11/18 周二,43,不明原因 大片段缺失 基因突变 父源性二倍体 印迹异常,2025/11/18 周二,44,UBE3A,基因定位在,AS,所在的,15q11-13,区域，它至少含有,16,个外显子，覆盖的基因组约,120kb,编码区约,2.6kb,，从,8,号到,16,号外显子,已发现,9,号和,16,号外显子的点突变，而,16,号外显子含有高度保守的,HECT,区域，许多已报道的突变都位于,HECT,区域,2025/11/18 周二,45,Yong-hui Jiang,1999,Prader-Willi,（,PWS,）综合征与,AS,的遗传特征,父源,母源,表达,Prader-Willi,综合征（,PWS,）：,隐睾,-,侏儒,-,肥胖,-,智力低下综合征,肌张力减退,-,智力减退,-,性腺功能减退与肥胖综合征,2025/11/18 周二,50,PWS产生的遗传机制,父源性异常（,15q11-13,）,印迹区的缺失：,70%,母源性单亲二倍体（,UPD,）：,25%,基因印迹异常（,5%,）,-,less than 5%of individuals with PWS have an imprinting defect that causes paternal 15q11-q13 to behave as though it were inherited from the mother,未见报道基因点突变导致,PWS,Cassidy SB,Schwartz S,Miller JL,Driscoll DJ.Prader-Willi syndrome.Genet Med.2012;14:1026.PubMed:22237428,2025/11/18 周二,51,临床表现,可有,2,者共有的表现，,即便是基因相同的患者，其他上述症状严重程度、差异性较大：,中枢性几张力低下,（,100%,）,发育迟缓、智力障碍,惊厥发作（,60%,）,一般,5,岁前，婴儿痉挛症,LGS,，难治性癫痫，多种发作形式，可增加,SUDEP,的风险，部分患者没有癫痫发作，,EEG,正常,自闭症,15q Dup,综合征,2025/11/18 周二,52,15q Dup,综合征,2025/11/18 周二,53,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,54,诊断策略,2025/11/18 周二,55,疾病简介,临床特征,遗传机制,诊断流程及方法,治疗，预后、预防,2025/11/18 周二,56,治疗与预后,治疗,康复，特殊教育对症治疗,预后,与并发症有关,与病因有关,预防,基因突变要作产前咨询,染色体缺失再发风险低,2025/11/18 周二,57,总结,15q11-13,包含数个受基因印迹调控的基因，影响智力运动发育,尽管很多原因可导致此区的异常，但是异常的结果目前是具有特征性的，主要导致,三个疾病,：,AS,、,PWS,及,Dup15,综合征,一些可治疗方法可能会改善患者症状,（特别是激素替代治疗），,提高患者生活质量,谢 谢 聆 听！,2025/11/18 周二,58,2025/11/18 周二,59,Genomic imprinting,Is the epigenetic phenomenon by which,certain genes are expressed,in a parent-of-origin-specific manner,（是一种不依赖孟德尔遗传规律的遗传现象，是一种亲源性的特殊基因表达方式）,If the allele inherited from the father is,imprinted,it is thereby,silenced,and,only,the allele from the mother is expressed,（如果来源于父亲的基因被印迹，则沉默，仅遗传于母亲的基因表达）,