《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1.,离子通道概论,离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子结构及门控机制。,2.,作用于离子通道的药物,作用于钠通道的药物,作用于钾通道的药物：,钾通道阻滞药及钾通道开放药,内容提要,3.,钙通道阻滞药,（,1,）钙通道阻滞药概念,（,2,）钙通道阻滞药分类,（,3,）钙通道阻滞药作用机制,（,4,）钙通道阻滞药药理作用及临床应用,内容提要,教学基本要求,掌握：,1.,掌握离子通道特性、分类及生理功能。,2.,钙通道阻滞药概念、分类、药理作用,及临床应用。,熟悉：,钙通道阻滞药的作用机制。,了解：,离子通道的分子结构及门控机制；,作用于离子通道的药物。,第一节 离子通道概论,二、离子通道的分类,1.,电压门控离子通道（,voltage gated channels,）：,即膜电压变化激活的离子通道。,2.,配体门控离子通道（,ligand gated channels,）：,由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。,（一）钠通道,钠通道（,sodium channels,）是选择性允许,Na,+,跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是,电压门控离子通道,，其功能是,维持细胞膜兴奋性及其传导,。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的,0,期去极化。现已克隆出,9,种人类钠通道基因。,第一节 离子通道概论,（二）钙通道,钙通道（,calcium channels,）在正常情况下为细胞外,Ca,2+,（,Ca,2+,o,）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即,电压门控钙通道,和,受体激活的钙通道,。目前已克隆出,L,、,N,、,T,、,P,、,Q,和,R 6,种亚型的电压依赖性钙通道，其中,L-,亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位,2,相平台期形成的主要离子流。,第一节 离子通道概论,表,21-1,几种电压依赖性钙通道亚型特性,亚型,存在部位钙电流特性,阻滞剂,L,肌肉，神经,作用持续时间长，激活电压高、电导较大,维拉帕米，,DHPs,，,Cd,2+,T,心脏，神经,作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活,氟桂嗪，,sFTX,，,Ni,2+,N,神经,作用持续时间短，激活电压高,-CTX-GVIA,，,Cd,2+,P,小脑浦氏细胞,作用持续时间长，激活电压高,-CTX-MVIIC,，,-Aga-IVA,Q,小脑颗粒细胞,R,神经,注：,DHPs,：二氢吡啶类；,sFTX,：合成的蜘蛛毒素；,-CTX,：,-,芋螺毒素；,Aga-IVA,：一种蜘蛛毒素,第一节 离子通道概论,第一节 离子通道概论,（三）钾通道,钾通道（,potassium channel,）是选择性允许,K,+,跨膜通过的离子通道。,钾通道按其电生理特性不同分为：,1.,电压依赖性钾通道,，包括外向延迟整流钾通道,IK,，瞬时外向钾通道,I,to,，起博电流,If,。,2.,钙依赖性钾通道,，包括高（,BK,）、中（,IK,）和低（,SK,）电导钙依赖性钾通道,3,个亚型。,3.,内向整流钾通道,，包括内向整流钾通道（,KIR,），,ATP,敏感的钾通道,(KATP),及乙酰胆碱激活的钾通道（,KAch,）。,（四）氯通道,氯通道（,chloride channels,）存在于机体的兴奋性和非,兴奋性细胞膜，其生理,作用,是在兴奋性细胞,稳定膜电位,和,抑制动作电位,的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其,负的膜电位，为膜外,Ca,2+,进入细胞内提供驱动力。该通道,还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。,目前已克隆出至少,9,种氯通道基因亚型，主要包括电压敏,感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（,CFTR,），,-,氨基丁,酸受体氯通道。,第一节 离子通道概论,四、离子通道的生理功能,（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性,形成动作电位，传递信号、调节机能活动,（二）介导兴奋,-,收缩耦联和兴奋分泌耦联,产生动作电位肌肉收缩、腺体分泌,关键环节：,Ca,2+,内流,（三）调节血管平滑肌的舒缩活动,（四）参与细胞跨膜信号转导过程,神经,-,肌肉接头信号转导：电压门控钙通道,CNS,突触传递：电压门控通道、化学门控通道,（五）维持细胞正常形态和功能完整性,第一节 离子通道概论,五、离子通道的分子结构及门控机制,第一节 离子通道概论,第一节 离子通道概论,第一节 离子通道概论,第二节 作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物,作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和,I,类抗心律失常药。临床上使用的,I,类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。,二、作用于钾通道的药物,（一）钾通道阻滞药（,potassium channel blockers,PCBs,）,1.,选择性,PCBs,：主要有蜂毒明肽（,apamin,）可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素（,charybdotoxin,CTX,）、树眼镜蛇毒素（,dendrotoxin,DTX,），可选择性阻滞瞬间外向钾电流。,2.,非选择性,PCBs,：主要是四乙基铵（,tetraethylammonium,TEA,）和,4-,氨基吡啶（,4-aminopyridine,4-AP,）。,3.,磺酰脲类降糖药,，如格列本脲（,glibenclamide,）选择性阻滞,ATP,敏感的钾通道。,4.,新,类抗心律失常药,：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。,第二节 作用于离子通道的药物,（二）钾通道开放药,钾通道开放药（,potassium channel openers,PCOs,）是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药（,PCOs,）都是作用于,KATP,通道的，如克罗卡林（,cromakalim,）。,PCOs,目前临床已用于,高血压,、,心绞痛,和,心肌梗死,等的治疗。,第二节 作用于离子通道的药物,第三节 钙通道阻滞药,钙通道阻滞药（,calcium channel blockers,），又称钙拮抗药（,calcium antagonists,）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外,Ca,2+,内流，降低细胞内,Ca,2+,浓度的药物。,一、钙通道阻滞药分类,1.,二氢吡啶类（,dihydropyridines,DHPs,）,：,硝苯地平（,nifedipine,）、尼卡地平（,nicardipine,）、尼群地平（,nitrendipine,）、氨氯地平（,amlodipine,）、尼莫地平（,nimodipine,）等。,2.,苯并噻氮卓类（,benzothiazepines BTZs,）,：,地尔硫,zhuo,（,diltiazem,）、克仑硫,zhuo,（,clentiazem,）、二氯呋利（,diclofurine,）等。,3.,苯烷胺类（,phenylalkylamines,PAAs,）,：,维拉帕米（,verapamil,）、加洛帕米（,gallopamil,）、噻帕米（,tiapamil,）等。,第三节 钙通道阻滞药,第三节 钙通道阻滞药,二、钙通道阻滞药的作用机制,L-,型钙通道,1,亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮 类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药,与通道上的受体结合,后，通过,降低通道的开放概率,（,p,）来,减少外,Ca,2+,内流量,。,三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用,【,药理作用,】,1,对心肌的作用,（,1,负性肌力作用,（,2,）负性频率和负性传导作用,2,对平滑肌的作用,（,1,）,血管平滑肌,：该类药物能明显,舒张血管,，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又,以冠状血管较为敏感,。,脑血管也较敏感,，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。,（,2,）,其他平滑肌,：钙通道阻滞药,对支气管平滑肌的松弛作用较为明显,，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,3,抗动脉粥样硬化作用,平滑肌增生、脂质沉积、纤维化等动脉粥样硬化病理过程与钙有关。,第三节 钙通道阻滞药,第三节 钙通道阻滞药,4,对红细胞和血小板结构与功能的影响,钙通道阻滞药抑制,Ca,2+,内流，减轻,Ca,2+,超负荷对红细胞的损伤。钙通道阻滞药对血小板活化具有抑制作用。,排钠利尿作用,钙通道阻滞药,不伴有,水、钠潴留，降压同时可增加肾血,流。,第三节 钙通道阻滞药,维拉帕米,硝苯地平,地尔硫卓,外周血管扩张,冠脉扩张,负性频率,负性肌力,表,21-1,三种钙通道阻滞药心血管效应的比较,（注：,为作用的强弱，为无作用）,【,体内过程,】,钙通道阻滞药,口服均能,吸收,，但因首关效应强，生物利用度都,较低,。其中以氨氯地平为最高，生物利用度,65%90%,。钙通道阻滞药与,血浆蛋白结合率,高,。几乎所有的钙通道阻滞药都在,肝脏,被氧化,代谢,为无活性或活性明显降低的物质，然后,经,肾脏,排出,。,第三节 钙通道阻滞药,第三节 钙通道阻滞药,70,肾脏排出；,15%,胃肠道消除,肝脏代谢,80%,原药及代谢产物由尿排出,肝脏灭活后由粪便排出,90,与血浆蛋白结合,90,与血浆蛋白结合,70-80,与血浆蛋白结合,6h,4h,3-4h,1.5min,（,i.v,）,30min,（口服）,1min,（,i.v,）,5-20min,（口服,舌下）,3min,（,i.v,）,30min(,口服,),20-35%,45-70%,40-65%,90,口服,90,（口,服,舌下）,7090,（口服）,维拉帕米,硝苯地平,地尔硫卓,消除,分布,t1/2,产生作用时间,生物利用 度,吸收,表,21-2-,三种钙通道阻滞药的药代动力学参数,第三节 钙通道阻滞药,【临床应用】,钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。,高血压,心绞痛,心律失常,脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。,其他,钙通道阻滞药用于,外周血管痉挛性疾病,，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。还用于,预防动脉粥样硬化,的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于,支气管哮喘、偏头痛,等。现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。,第三节 钙通道阻滞药,【不良反应】,钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。,不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。,其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。,