临床药代动力学研究要点.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临床药代动力学研究的定义,临床药代动力学研究的目的、意义,临床药代动力学研究的要点,实例分析,11/16/2025,1,临床药代动力学研究的定义,药物研究的分枝学科,人体对药物的作用,研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律,11/16/2025,2,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,11/16/2025,3,临床药代动力学研究的要点,试验目的,方法学的建立与确证,研究内容,特殊人群特殊考虑,11/16/2025,6,074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50,013静注药动学s x 5双盲,安慰剂,ascdnv 1-40,017静注药动学/药效学 L-158,641s双盲,安慰剂,ascdnv (代谢),003药动学s双盲,安慰剂,ascdnv 10-300,007药动学，药效学7天双盲,安慰剂nv100,063药动学，老年人s开放,x2htn50,015药动学，食物，药效学s x 2开放,x2nv100,067药动学，肝功能不全s开放,非安慰剂,L-158,641,pts50,002药动学，代谢8天开放,安慰剂nv5-40,012药动学，肾功能不全1周开放,无对照htn50,100,004药动学，耐受性 s双盲,安慰剂,ascdhtn 5-120,060代谢物资料，口服和静注s开放,x3nv100,077生物等效性，DMPC/Merck,L+Hs x 2开放,x2,+H6.25nv50,078生物等效性，DMPC/Merck,L+Hs x 2开放,x2,+H12.5nv50,075生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂s x 3开放,x3nv50,022生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641s x 3开放,x3nv100,024药物相互作用s x 2开放,x 西米替丁nv100,070药物相互作用12天双盲,安慰剂,+华法林nv100,072药物相互作用s x 2sbl,L+pl vs+phenobnv100,079药物相互作用15天双盲,安慰剂,+地高辛nv50,073药物相互作用，药动学s开放,L,H,L+H12.5htn50,069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲,安慰剂,静注htn(代谢),034药效学自主/肾脏s x 4双盲,安慰剂,x4nv100,043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲,安慰剂,依那普利htn25,100,018药效学，前列腺素，女性4周sbl,longitudinalhtn50,014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl,longitudinalhtn50,100,057药效学，肾功能 vs enal6周双盲,x 摄入钠,Enhtn 50,023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲,安慰剂,x2nv100,016血液动力学，剂量-resp，慢性心衰s双盲,安慰剂,ascdchf 5-150,047血液动力学，剂量-resp，慢性心衰12周双盲,安慰剂chf2.5-50,019血液动力学，剂量-resp，低钠s x 4双盲,安慰剂,x4nv5-100,001升压素 resp，血管紧张素-Is开放,安慰剂nv2.5-40,003/D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲,安慰剂,x Dup532nv100,006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放,安慰剂nv40-120,033升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲,安慰剂,x 依那普利nv20,100,035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲,安慰剂,x 依那普利nv20,100,11/16/2025,7,021 J1,有效性,ABPM,qd/bid,4周双盲,安慰剂 htn50-100,011 J2,有效性,dose-resp,8周双盲,安慰剂,依那普利 htn10-150,050 J3,有效性,major,12周双盲,安慰剂 htn50,100,065 J4,有效性,qd vs bid,12周双盲,安慰剂 htn25-50,058,有效性,肾功能不全,12周开放，无对照 htn50-100,064 J5,有效性,severe htn,12周双盲,无安慰剂,enal htn50-100,059,有效性,severe htn,combin,12周 开放,无对照 htn50-100,055 J6,有效性,vs 非洛地平,12周 双盲,无安慰剂,非洛地平 htn50,100,045 J7,有效性,vs 阿替洛尔,12周 双盲,无安慰剂,阿替洛尔 htn50,100,044 J8,有效性,vs 卡托普利/qd,12周 双盲,无安慰剂,卡托普利 htn50,100,048 J9,有效性,vs+/-HCTZ,12周 双盲,L+安慰剂,+H6.25-25 htn50,049 J0,有效性,vs+/-HCTZ,12周 双盲,安慰剂+H25,L+H25 htn25-100,054 Ja,有效性,vs+/-HCTZ,12周 双盲,安慰剂,+H0-12.5 htn50,J52,有效性和安全性，长期,1年余 开放,无对照 htn50-100,056安全性,咳嗽,vs lisin,HCTZ,8周 双盲,lisin/20,H/25 htn50,005安全性,dose-resp,5天 双盲,安慰剂,依那普利/10 htn50-150,11/16/2025,8,一个新化合物新,药的52,项临床研究药代动力学研究12,生物利用度4,药物相互作用5,药效学概要7,血流动力学/升压素8,有效性/安全性16,11/16/2025,9,为什么做？,做什么？,怎么做？,临床药代动力学研究的要点,11/16/2025,10,临床药代动力学研究的要点,试验目的,为什么做,试验目的应明确,试验目的与产品立题依据的关系,试验目的对试验设计的指导,常见问题：为了试验而试验,11/16/2025,11,实例分析,某贴片的药代动力学研究,试验1：,12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部,试验2：,增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部）,试验3,：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别,试验4：,评价规格与释放量的关系。,试验5：,药物相互作用（四环素）,试验6,：不同温度、适度对吸收的影响。,试验7,：连续用药的药代动力学研究,试验8,：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次）,试验9,：生物等效性试验（不同规格间的比较）,11/16/2025,12,实例分析,XXXX双层缓释片：,产品立题依据,试验目的：,评价本品与某有限公司生产的XXXX,普通片是否具有生物等效性。,问题：,缓释片与普通片可否生物等效？,试验目的与产品立题依据的关系,1.双层的临床意义？,2.单一成分：常释部分与缓释的比例？,3.多种组分：常释与缓释的意义？,目的：,评价本品与普通片的差异缓释、常释,评价比例问题,试验目的对试验设计的指导,11/16/2025,13,临床药代动力学研究的要点,研究内容,做什么,吸收,分布,代谢,排泄,健康人群药代动力学研究,患者药代动力学研究,特殊人群药代动力学研究,不同个体、种族药代动力学研究,药代动力学与药效动力学相关性研究,11/16/2025,14,临床药代动力学研究的要点,单次给药的药代动力学研究,多次给药的药代动力学研究,食物对口服药物制剂药代动力学的影响,代谢产物的药代动力学研究,药物药物相互作用的药代动力学研究,研究内容,做什么,以创新药为例,11/16/2025,15,临床药代动力学研究的要点,研究内容,做什么,特殊情况的考虑,注册分类三：,单次给药的药代动力学研究,多次给药的药代动力学研究,有无种族差异,临床用药次数,药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗,治疗剂量,半衰期的长短,在体内的蓄积情况,11/16/2025,16,临床药代动力学研究的要点,研究内容,做什么,特殊情况的考虑,注册分类四：改盐前后的药代动力学比较,生物等效性研究：等效,不等效：,11/16/2025,17,临床药代动力学研究的要点,研究内容,做什么,特殊情况的考虑,注册分类五：缓控释制剂,单次给药的药代动力学研究,多次给药的药代动力学研究,11/16/2025,18,临床药代动力学研究的要点研究内容,做什么,特殊情况的考虑,进口药：,按注册分类1,按注册分类3,11/16/2025,19,临床药代动力学研究的要点,怎么做,分析方法的建立与确证,常用的分析方法：,色谱法,免疫学方法,微生物学方法,方法确证：,特异性,标准曲线和定量范围,定量下限,精密度和准确度,提取回收率,11/16/2025,20,临床药代动力学研究的要点,分析方法的建立与确证,方法学质控,标准曲线,质控样品,SOP、GCP,对方法学研究,给予应有的重视,常见问题：,方法学确证,方法学质控,11/16/2025,21,实例分析,克拉霉素的药代动力学研究：,血药浓度测定方法：微生物法,检定菌：藤黄微球菌,问题：,克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素,同样具有抗菌活性,特异性问题,后果：,直接：原型药与代谢物无法区分,深层次：对产品的影响,11/16/2025,22,受试者选择,健康状况,健康受试者,患者,特殊人群,性别,年龄、体重,临床药代动力学研究的要点,试验设计,1,11/16/2025,23,临床药代动力学研究的要点,试验设计,2,样本量：,812,是否足够？,受试者管理,饮、食、生物样本的采集,11/16/2025,24,临床药代动力学研究的要点,试验设计,3,受试药物,药物剂型,药物质量,药物保管,11/16/2025,25,临床药代动力学研究的要点,试验设计,4,药物剂量,确定依据,低中、高剂量组的设置,11/16/2025,26,采样点的确定,血样,给药前,吸收相,分布相,消除相,采血持续时间,临床药代动力学研究的要点,试验设计,5,尿样,给药前,开始排泄,排泄高峰,排泄基本结束,11/16/2025,27,药代动力学参数估计,Ka,Tmax,Cmax,AUC,Vd,临床药代动力学研究的要点,试验设计,6,Kel,T1/2,MRT,Cl,11/16/2025,28,多次给药的药代动力学研究,采样点,参数估计：,Tmax、Cmax、T1/2、,Cl、Cav、AUCss、DF,临床药代动力学研究的要点,试验设计,7,11/16/2025,29,食物对口服药物制剂药代动力学的影响,进食时间,服药时间,与空腹用药的比较,临床药代动力学研究的要点,试验设计,8,11/16/2025,30,药物代谢产物的药代动力学研究,药物药物相互作用的药代动力学研究,患者的药代动力学研究,特殊人群的药代动力学研究,肝功能受损,肾功能受损,老年人,儿童,临床药代动力学研究的要点,试验设计,9,11/16/2025,31,种族差异问题,个体差异问题,临床药代动力学与药效动力学的相关性,临床药代动力学研究的要点,试验设计,10,11/16/2025,32,按研究内容的结果分析,参数、模型、特点,与试验目的的对应,种族、特定人群、食物,临床药代动力学研究的要点,结果分析,11/16/202533,实例分析,某抗生素缓释制剂的药代动力学研究,立题依据：,1.时间依赖性抗生素,2.国外缓释制剂已上市,试验目的：,评价缓释特性,参比制剂,：普通片剂,试验内容：,单次给药的药代动力学研究,多次给药的药代动力学研究,11/16/2025,34,分 析,立题：,通过控制释放的方法来控制血药浓度,评价：,通过测定血药浓度的方法来评价是否,控制释放,最终目的：,疗效、安全性、方便用药,临床试验,释放,血药浓度,疗效,安全性,控制,评价,11/16/2025,35,表1.单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,参数,试验制剂,参比制剂,Cmax(mg/L),1.180.40,1.190.47,Tmax(mg/L),4.051.27,2.711.32,AUC,0-36,(mg.h.L,-1,),9.002.34,8.733.29,T,1/2,(h),11.013.10,9.423.67,F值(%),95.119.5,分 析,是 否 缓 释？,11/16/2025,36,表2.多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,参数,试验制剂,参比制剂,Cmax(mg/L),4.311.38,2.440.70,Tmax(mg/L),4.631.46,2.161.44,T,1/2,(h),8.642.35,8.001.63,Cmin(mg/L),0.430.15,0.540.20,Cavs(mg/L),1.320.34,1.290.33,AUCss,(36),(mg.h.L,-1,),35.388.74,21.075.45,DF,2.920.65,1.490.36,F值(%),85.713.0,11/16/2025,37,原因：,制剂问题,分析方法问题：微生物法,国外文献：,原型药情况,活性代谢物情况,分 析,11/16/2025,38,结 语,良好的试验设计,完整的试验结果,清晰的分析,正确的结论,11/16/2025,39,谢谢！,11/16/2025,40,