中药研究资料的撰写格式及常见问题分析.ppt

WUHAN JIANMIN,ENGINEERING TECHNOLOGY CENTRE OF MODERNIZATION OF TCM,概 要,生产工艺研究资料及文献,质量研究工作的试验资料及文献资料,药品标准草案及起草说明,药品稳定性研究的试验资料及文献资料,药学研究资料综述,药理、毒理及临床研究相关药学问题,对主要研究结果的总结与评价,一、,生产工艺研究资料及文献,处方,制备工艺,:,包括前处理、制法,工艺流程图,工艺研究资料,（一）复方中药新药,格式,剂型选择依据,处方中药味的有效成分及提取选择依据,醇提工艺条件的确定,水提工艺条件的确定,制剂成型研究,中试研究,工艺研究结果,一、,生产工艺研究资料及文献,（1）处方中药味的炮制与来源不明确,白术-白术（炒）、陈皮-陈皮（炒）、,五味子-南、北五味子、麦冬-杭麦冬、湖北麦冬,（2）制法中辅料用量不明确,例：“制粒：取1份干膏粉，与适量微粉硅胶混匀，用70%乙醇制粒。“此处适量不妥，应明确”？份“,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、,生产工艺研究资料及文献,（6）醇沉工艺因素考虑,乙醇浓度、浸膏相对密度、沉降时间,（7）考核指标,指标结果不是含量（mg/g），而是总量（mg）,（药材-浸膏-含量（mg/g）-总量（mg）,两个以上考核指标时，应根据作用的重要性与大小，设定,权重系数,。,（一）复方中药新药,常见问题分析,一生产工艺研究资料及文献,（8）干燥形式有可能影响有效成分与性状,减压真空干燥,常压干燥 有效成分的稳定性,沸腾床干燥 生产条件,喷雾干燥 性状描述,一步制粒,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、,生产工艺研究资料及文献,（,9）成型工艺研究辅料选择,成型可行,提高生物利用度（分散片）,稳定性良好,成分控制,对疗效和安全性的影响,（10）中试,规模不够（10倍处方量与中试设备规模要求),批次不够，数据图谱失真,（11）缺少工艺研究结果总结,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、,生产工艺研究资料及文献,处方,制备工艺,:,包括前处理、制法,工艺流程图,工艺研究资料,（二）简改与仿制中药,格式,剂型的选择,提取工艺研究,成型工艺研究,简改前后工艺比较,中试研究,工艺研究小结,一、,生产工艺研究资料及文献,（1）标准不明确,常见问题分析,（二）简改与仿制中药,没有处方制法项（含大部分新药转正标准）,处方制法项不完整（如处方中药味没有剂量，制法项关键参数不明确）,制法项制成总量不明确,用法用量不明确,部分公开的已有国家标准明确，但后期经过修订而未再公开公布,（2）确定工艺条件时没有结合质量标准的提高选择检测指标,（3）考察工艺条件时使用处方药材量太少，实验误差较大，得出的结论不可靠,一、,生产工艺研究资料及文献,（4）使用新设备、新辅料、新干燥方式、新制粒成型工艺时，没有充分的试验数据来说明与原工艺条件生产的产品质量的异同,（5）简改中药未能充分说明新剂型的依据（理由），所改分散片、泡腾片、口崩片缺乏依据与必要性,泡腾颗粒不再作为剂型考虑（只作为颗粒剂一种规格）,（6）缺乏对原提取工艺合理性的研究，确有不合理时，不宜 仿制,（7）缺乏工艺研究小结,常见问题分析,（二）简改与仿制中药,二、,质量研究工作的实验资料及文献资料,处方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料,与质量有关的主要化学成分及理化性质的研究资料,格式,定性研究,定量研究,二、,质量研究工作的实验资料及文献资料,（1）仅罗列化学成分，没有分析与本处方中有效成分与不相关成分,（2）君臣佐使与有效成分的结合分析考虑不够,（3）缺乏总体对质量控制的设计与分析,（4）研究资料反映的定性、定量研究不充分，尤其是该上而上不了的理由不充分,常见问题,处 方（处方量应制成1000制剂单位）,制 法（写出关键工艺条件、技术参数）,性 状（颜色、性状、剂型、气、味）鉴 别（除经验鉴别外、其他同前）检 查（制剂通则+其他）浸 出 物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）,指纹图谱（仅对中药注射剂）含量测定（总成分、单一成分）功能主治用法用量,注 意规 格,贮 藏有 效 期,三、药品标准草案及起草说明,（一）格式,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（1）处方组成不明确、书写不规范,多药用部位药材应明确药用部位（如：根、茎、叶、花、子等,炮制品应注明,多来源的药物应明确使用的品种，如党参（党参、素花党参、川党 参）等,处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确,处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（2）检查项研究,剧毒药、有毒药没有制订限度检查项,分散片只进行“片剂”一般检查项目，未进行溶出度和分散均匀性检查,泡腾片没有按照药典（温度,为,1525,，崩解时间,5,分钟）,要求检查，自行规定为热水、开水或温水等,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（3）鉴别研究,缺少阴性对照,阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点,多来源药材应比较,TLC,图是否一致，例：甘草,(,乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草），秦艽（四个来源）,斑点拖尾，显色不清楚，特征斑点难以观察,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（3）鉴别研究,显色剂选择不当：应首选专用显色剂，再选通用显色剂,背景太深，影响观察特征斑点,供试品溶液制备方法不当：例如样品本身为提取物不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可,彩照不符合要求：,Rf,值不一致；对照品与样品斑点大小差别过大；斑点颜色失真（黄连素、延胡素乙素斑点非黄色）；一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）。最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（4）含量研究,采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解样品至刻度,UV,（比色法）中，样品、对照品吸收曲线，入,max,位置在,2nm,，可用。如不一致，方法不成立,计算分光法一般不收载中药质量标准，因干扰因素不定，现,HPLC,、,TLCS,的应用，可代替计算分光法,回收率试验、加入对照品太迟，没有参与提取纯化，不符合要求,选对照品时，总成分不能做对照品、因组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（4）含量研究,样品中含有多种不同来源的同一类成分，不能依某种对照品测总含量（如皂苷）人参、知母、黄芪、赤芍。黄芪甲苷，人参皂苷,Re,、,Rg1,中西药复方的品种没有研究建立每一味化学药成分的含量测定方法,对所测成分含量太低（小于万分之一）或其它原因不能完成含量测定方法的，没有提供详细资料并酌情增加浸出物的测定方法,制订含量限度提供的数据太少，应生产多批药材、生产至少,10,批成品，提供,20,个数据制定,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（5）其它问题,在简改与仿制研究中,不宜轻易去掉原鉴别或含测项,对原标准中检验方法需要修订的,没有提出充分的理由,且未进行方法学考察,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,（一）格式,（一）正常室温稳定性试验和结果,试验目的,试验条件,样品来源,考察项目和要求,性状,鉴别,检查,含量测定,微生物限度检查,稳定性考察小结,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,（一）格式,（二）加速稳定性试验和结果,试验条件,样品来源,考察项目和要求,性状,鉴别,检查,含量测定,微生物限度检查,稳定性考察小结,（二）常见问题分析,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,没有按修订提高的质量标准草案进行全面考察,没有说明试验所用的具体包装及提供质量标准,对于多种包装材料，仅对一种包材进行稳定性试验,稳定性周期较短，不能为品种的有效期确定提供充分依据,申报生产时,处方或工艺发生变化时,未应用改变后的处方或工艺生产的样品进行稳定性研究,申报生产时,未提供临床研究用样品的完整的稳定性研究资料,（二）常见问题分析,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,申报生产时,研究资料未明确样品的批号、批量、来源（是否为生产单位生产）、包装和实验条件,申报生产时,仅提供申请临床小试样品的稳定性研究资料,申报生产时,稳定性资料中结果的描述欠准确，未量化及提供相关的图谱,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,剂型选择及规格确定的依据,根据文献和,/,或试验结果，简述剂型选择及规格确定依据,临床批件情况,简述临床批件号和获得时间，临床批件中遗留问题等,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,制备工艺及研究内容,简述,【,制法,】,，明确临床前后的一致性；若为改剂型或改工艺品种，还需简述现工艺与原工艺不同及参数变化,简述工艺路线,简述制备工艺参数及确定依据，如提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的方法、考察指标等,简述中试研究结果和质量检测结果，包括批次、规模、投料量、敷料量、中间体得量（得率）、成品量和成品率，说明工艺是否稳定,评价工艺的合理性,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,质量研究及质量标准,说明原、辅料法定标准出处、药材检验依据及建立的质量控制方法和限度,简述中间体质量标准及主要检测项目,简述质量标准内容及未列入标准的研究内容,简述列入鉴别项目，方法及结果,说明对未列入质量标准中的药味进行的研究工作及未列入的理由说明鉴别用对照品或药材的来源,说明检查项目、检查方法及结果；与安全性有关的指标所建立的质量控制方法和限度,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,质量研究及质量标准,简述含量测定指标和方法确定的依据、测定样品的批次、含量限度制订及依据、对照品来源及纯度,说明自检样品的结果,评价质量标准可控性，与安全性、有效性的相关性,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,（初步）稳定性考察,简述稳定性考察结果，包括考察样品的批次、时间、方法、拟订的贮藏条件、考察指标、考察结果、直接接触药品的包装材料和容器,评价产品的 稳定性,拟订的有效期及确定依据,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述说明书、包装、标签,简述内包装材料及包装材料的注册证、质量标准,简述说明书、包装、标签中,【,成分,】,、,【,性状,】,、,【,规格,】,、,【,贮藏,】,、,【,包装,】,、,【,有效期,】,等,五、药学研究资料综述,（二）分析与评价,对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，分析各项药学研究工作之间的联系,简述针对临床研究批件中有关问题所进行的工作，说明工艺与临床前的一致性，若改变，说明改变的内容,分析药学研究工作与产品的安全性、有效性的关联性，评价工艺可行性、质量可控性和产品稳定性,常见问题分析,六、药理、毒理及临床研究相关药学问题,药理、毒理研究用药批次在工艺研究的原始记录中无法找到,药理、毒理研究用药不是成型制剂产品,缺少成型制剂产品在临用前的配制,剂量设计不尽合理,缺乏临床模拟产品的制备工艺性状描述,临床用药批次在中试研究及原始记录中无法体现,缺乏临床用药的全检报告及稳定性考察,七、对主要研究结果的总结与评价,（一）品种概况,简述品种基本情况,药品名称和注册分类,处方（组成、剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格,处方来源，拟申报的功能主治及适应病症，用法用量、用药特点，拟订疗程,间改品种需简要说明拟选择新的剂型、给药途径合理性依据，原标准出处，比较新标准与原标准的功能主治、日服生药量一致性,临床应用史，不良反应报道，相关研究进展,七、对主要研究结果的总结与评价,（一）品种概况,简述临床情况,临床批件号、批准时间、审批结论具体内容及完成情况,临床试验时间、试验病种，病例数,简述研发背景和研发过程,注册申请人、全部试验单位,七、对主要研究结果的总结与评价,（二）主要研究结果的总结,药学,简述剂型选择及规格确定的依据,概述制法及工艺参数，中试研究结果和质量检测结果；简改品种需概述现工艺和原工艺的异同及参数变化情况,简述质量标准列入的鉴别和检查项目、方法和结果，含测指标、方法及限度,简述稳定性考察方法及结果、包材、贮藏条件，拟订的有效期,七、对主要研究结果的总结与评价,（二）主要研究结果的总结,药理毒理,简述药效学试验结果，描述药物的时效关系、量效关系、最小有效剂量,简述一般药效学实验结果,简述毒性试验毒性症状的表现如毒性反应出现时间和恢复时间、致死剂量、死亡情况及毒性作用、毒性靶器官、,LD50,、,MTD,、最大给药量,简述长期毒性受试动物、剂量组别，给药途径，给药周期，无毒反应剂量、中毒剂量，毒性作用靶器官及毒性反应可逆程度,简述致突变、生殖毒性、致癌性结果,简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验记过,简述药代动力学研究特点，主要药代动力参数,七、对主要研究结果的总结与评价,（二）主要研究结果的总结,临床,简述处方中君、臣、佐使及各自功用，临床经验方应描述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效特点和安全性,简述临床试验组长单位、参加单位，临床试验时间，主要目的,简述临床实验计划和方案,简述临床试验有效性结果,描述临床试验安全性结果,简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响,申请减免临床需说明理由,七、对主要研究结果的总结与评价,（三）综合分析与评价,质量可控性,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性、质量标准是否合理,简述针对批件要求所进行的工作,说明工艺是否一致、生产的可行性及样品的稳定性,七、对主要研究结果的总结与评价,（三）综合分析与评价,安全性,以临床试验结果为依据，结合受试人群特征及药理毒理试验结果，综合评价申报品种的安全性，归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用；分析申报品种可能的高风险人群；分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响,说明非预期的安全性并予以评价，并说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究,当临床研究出现不良应用或出现无法确定与申报品种关系的不良事件时，要回溯药理毒理试验结果，并结合中医理论、既往的临床应用经验和,/,或处方中各药物临床应用背景、现代研究进展，对申报品种的安全性进行综合分析和判断，为临床应用的安全性确定提供参考,七、对主要研究结果的总结与评价,（三）综合分析与评价,有效性,以临床试验结果为依据，针对临床试验所选受试人群的特点，分析申报品种的疗效及特点；明确功能主治或适应症,评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响,综合评价申报品种对所选适用人群的受益情况，评估广泛临床应用后存在的风险以及预防措施，对申报品种能否注册生产作出科学、合理的评价,谢谢大家!,