制剂处方工艺变更研究思路.ppt

制剂处方工艺的变更研究思路,主 讲 人：王亚敏,讲习组成员：许真玉、王 鹏,药品审评中心,2007.4,1,目 录,前言,制剂处方及工艺,变更研究的总体思路,制剂处方变更,制剂生产工艺变更,常见问题分析,总结,2,补充申请,是完善药品注册工作的重要内容。,申报量不断增加。其中，,处方变更及制备工艺变更,的比例较高。,前 言,相关注册法规的出台,药品放大生产中发现问题,提升产品质量,3,制剂处方变更情况,变更辅料来源、型号、级别、规格,变更辅料种类,变更辅料用量,关联变更,制剂生产工艺变更情况,变更生产设备,变更生产工艺条件,变更药品生产过程质量控制方法及限度,关联变更,4,现 状,不同国家或地区对补充申请注册管理,和技术要求存在差异,国内,缺乏明确的技术指导,重点介绍,处方及工艺变更研究的基本思路,变更的技术分类,需要进行的研究工作,研究中一些需要关注的问题,希 望,尽可能提供有益的参考和帮助。,5,制剂处方及工艺变更研究的总体思路,变更对药品的影响程度,处方中涉及的辅料,是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？,非释药控制性辅料：如填充剂、助流剂等,释药控制性辅料：,缓释材料种类或用量变更,调节,渗透泵等药物释放物质种类或用量变更,经皮给药制剂中促渗剂种类或用量变更,特点,影响药物释放行为,很可能影响人体生物利用度,6,药物的生物学性质,对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影响有帮助,药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗窗情况,对于治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。,药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收,9,药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况,药物如为线性动力学且完全吸收,药物为非线性动力学模式,处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动,需要进行全面的研究,10,变更辅料用量,变更辅料种类,变更辅料来源、型号或级别,对产品质量、安全性、有效性的影响,类变更证明变更对产品品质不产生影响,类变更,证明对产品品质不产生负面影响,制剂处方变更,11,体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。,但人体试验结果显示，前者BA仅有60-70%。,变更前,变更后,药物,500g,500g,乙基纤维素,60g,45g,羟丙基甲基纤维素,270g,200g,填充剂,180g,235g,黏合剂,10g,10g,硬脂酸镁,3g,5g,乙醇,适量,55ml,包衣液（欧巴代）,30g,30g,12,较,大,变,更,显著变化,通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产生负面影响,（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要生物学研究工作等）,中,度,变,更,限定条件的变化,通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响,（一般通过药学研究工作）,微,小,变,更,限定条件的微小变化,凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响,技术分类,13,类,变,更,限定条件的变化,一般通过相应的药学研究工作证明,变更对产品品质不产生影响,不需要进行体内研究,哪些具体变更情况属于类变更？,需满足哪些限定条件（前提条件）？,研究工作内容及研究工作的重点？,14,具体变更情况,1 普通固体制剂,崩解剂：淀粉6%(w/w),其他为2%(w/w),包衣液：组成不变,2%(w/w),润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%(w/w),其他,2%(w/w),助流剂：滑石粉2%(w/w),其他0.2%(w/w),片剂填充剂：10%(w/w);对于治疗窗窄的药物，,或低溶解性及低通透性药物，调整幅度5%(w/w),制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有,类变更:变更辅料用量,15,改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更10%(w/w),删除或降低着色剂用量,需要注意的问题：,类变更:变更辅料用量,辅料用量变更均按,原处方单剂量理论重量计算，,药物含量按标示量的100%计算。如片剂原理论片重，颗粒剂原每袋理论重量,辅料变更种类多于一种时，,辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算,，无论辅料用量是增加还是减少。,辅料变更幅度总和一般在10%以内。,16,药物A,乳糖,淀粉,硬脂酸镁,理论片重,变更幅度,原处方,20mg,39mg,40mg,1mg,100mg,/,变更1,45mg,105mg,5%,变更2,38mg,45mg,104mg,6%,4,变更3,38mg,45mg,0.5mg,0.5%,104.5mg,6.5%,6%,4.5%,举例,17,2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂,非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，10%(w/w),释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计算，10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物，5%(w/w)。,删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。,例：片芯 药物A 10mg 10mg,微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%）,辅料 25mg 25mg,包衣,乙基纤维素 5mg 6mg(1mg,20%）,100mg,18,3 半固体制剂,包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂,删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。,辅料用量：10%（w/w）,4 非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）,删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。,处方中增粘剂：10%（w/w）。,其,他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量,变更幅度参照增粘剂用量变更。,5 注射剂,苯甲醇用量变更：1%（w/w）。,类变更:变更辅料用量,19,前提条件,1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。,2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。,类变更:变更辅料用量,20,说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。,对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。,如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究 和分析杂质的毒性。,项目的选择？,剂型特性、药物性质,与体内吸收和疗效有关,辅料用量II类变更研究工作的重点,21,辅料用量II类变更研究工作的重点,药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂,证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变,晶型保持一致,变更前后药物释放行为(半固体制剂),口服固体制剂,变更前后溶出/释放行为相似性,药品生产和质量控制的一项重要内容，保证,批间产品质量一致性,比较变更前后产品相似性或差异程度的重要,方法。,22,体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面,药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。,23,药物的水溶解性,可根据pH17.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。,药物对肠壁的渗透性,反映药物透过人体肠壁膜的性能。,FDA等权威资料,渗透性高的药物,萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等,渗透性低的药物,阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等,24,普通口服固体制剂,原料药属于高溶解性，高通透性的,餐后胃平均保留（排空）T,50%,是1520min。,当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。,如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。,溶出比较试验,介质：建议首选900mL0.1M 盐酸溶液,方法：转蓝法（100r/min），桨法（50r/min）,如果15min 85%,如果15min 85%），其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程。,只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，如变更前后溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。,50,对于低溶解性/高渗透性的药物，药物溶出过程可能是体内吸收的限速步骤。,此类药物可能建立明确的体内外相关。如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。,对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关关系比较困难。,51,缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂,变更对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。,只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究。,在变更各项研究工作的基础上，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。,52,变更,类变更注册情况,符合前提条件,按类变更进行研究,类变更,否,否,是,是,变更前后产品等同,类变更,是,否,研究变更对药品的影响,评估变更前后产品的,等同或等效,变更研究不是对号入座,重要,！,53,制剂生产工艺变更,通常与处方变更紧密关联。,制剂生产设备的改变,生产工艺的改变,生产过程质量控制方法和限度的改变,对产品质量、安全性、有效性的影响,I 类变更 对产品品质影响较小,类变更证明变更对产品品质不产生影响,类变更,证明对产品品质不产生负面影响,54,I类变更（1）,具体变更情况（1）,生产设备 运送辅料的非自动或非机械性设备,变更为自动或机械性设备,非无菌制剂生产中采用相同设计及,操作原理的设备替代另一种设备,生产过程 增加质量控制方法,严格控制限度,因为药品生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此范畴,55,前提条件,药品生产工艺没有改变。,除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。,研究验证工作,1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。,2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。,56,具体变更情况（2）,片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更,增加、删除或修改印字、标记等,前提条件,药物溶出或释放行为没有改变。,研究验证工作,1 说明变更的原因及具体变更情况,2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。,I类变更（2）,57,I类变更（3）,具体变更情况（3）,普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更,具体变更情况,除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。,药物溶出或释放行为没有改变。,58,研究验证工作,1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。,2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。,3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。,4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。,59,II,类变更:生产设备,具体变更情况,无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备,非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备,改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更,60,前提条件,药品生产工艺没有根本性改变。,变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。,涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品的无菌性能。,61,研究验证工作,1 说明变更的原因及具体变更情况。,2 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。,3 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。,4 样品检验,5 对至少13批样品进行36个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。,62,II类变更:生产过程,具体变更情况,口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及混合速度等变更,半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更,水相与油相混合过程的变更,无菌制剂（1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理,（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变等。,前提条件,同生产设备II类变更,研究验证工作,同生产设备II类变更,63,II类变更（3）,具体变更情况,缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更,前提条件,变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。,除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,。,64,研究验证工作,1 说明变更的原因及具体变更情况。,2 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。,3 样品检验,65,III类变更,具体变更情况,药品生产过程或生产工艺发生重大变化的,口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；,干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反,可能影响制剂控释或缓释特性的变更,可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更,66,无菌生产过程变更可能影响药品无菌性能的,变更灭菌方法，包括从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，也包括将产品无菌滤过或无菌处理制备工艺变更为最终灭菌处理等。,增加、删除或替代原灭菌步骤。,用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备。,在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致。或从原无菌生产线中删除生产设备。,变更无菌生产的洁净区。,使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同。,67,研究验证工作,1、说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。,2、对变更后生产工艺进行验证（参照有关原则进行）。,无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。,3、根据药品生产变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。,变更后出现新杂质，需注意研究杂质的毒性。,68,研究验证工作（续）,4、对三批样品按现行质量标准进行检验,5、对变更后至少13批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性。,6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。,如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。,69,某药物胶囊,【申请事项】获准生产工艺不适应大生产，申请更改生产工艺。,70,【研究工作】,1 变更工艺研究：采用新工艺颗粒流动性改善（休止角）,制粒后需在80烘干，考察结果证明工艺条件对杂质无影响。,2 变更前后三批产品药物溶出曲线比较结果基本一致。,3 变更后三批样品室温放置12个月稳定。,4 三批样品经检验符合标准规定。,71,某药物胶囊,原处方,现处方及工艺,处方组成,药物 50mg,聚乙烯吡咯烷酮 2mg,羟丙基纤维素 4mg,羧甲基淀粉钠 3mg,10%PVP水溶液 适量,硬脂酸镁 0.7mg,删除10%PVP水溶液，改用50%乙醇制粒,III类,增加十二烷基硫酸钠作助溶剂（0.1mg/片）,III类,增加L-HPC(26.6mg/片)及羧甲基淀粉钠用量(70mg/片),III类,删除硬脂酸镁，改用滑石粉替代（3mg/片）,III类,制粒,过18目筛制粒,混合颗粒机制粒,II类,药物粒度,主药粉碎过80目筛,主药过180目筛,III类,【申请事项】修改处方及制备工艺,72,【研究工作】,与进口产品溶出曲线基本一致,变更处方及工艺后三批样品室温留样30个月各项指标无明显变化，支持2年的有效期。,与进口产品临床生物等效,关联变更,研究工作按各项变更研究基本思路分别进行,研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行,IIIII,III,I III,III,73,资料7,处方及工艺研究,说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等。,变更处方无研究过程,资料9,质量研究资料,质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等,未提供，或未提供充分的比较性研究资料,未提供标准中有关检查方法的验证资料,常见问题分析,74,资料10,标准修订情况及起草说明,未提供新标准及修订起草说明,资料12,使用的新辅料来源及药用标准,未提供新辅料来源、标准,资料14,稳定性实验资料,变更后产品加速、长期留样等考察情况,变更前产品稳定性实验资料进行比较,未提供变更前药品稳定性实验资料,常见问题分析,75,资料16,有关安全性实验资料,如新辅料的安全性资料,如变更后产品的安全性资料,未提供新辅料的安全性资料,资料23,有关临床研究资料（BE/临床验证）,未提供有关临床研究资料,申请免除临床研究，未提供支持性资料或,不够充分,常见问题分析,76,补充申请为进一步完善药品注册提供了有效的途径。,补充申请技术评价的核心：技术分类,全面和,综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本原则。,变更研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估。,总 结,77,希望我们的工作能为补充申请研究及注册提供有益的借鉴和帮助！,希望加强彼此,的沟通和交流！,78,谢,谢,！,79,