临床抗生素合理应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最为常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一。,1,抗菌药物选择已成为临床上最困难的用药决策，用药错误导致药费增加、治疗失败的现象屡屡发生。在对每例患者制订抗感染治疗方案前，临床医生在使用抗菌药物时首先考虑以下的问题：,2,抗生素使用理想目标,1、,药物的有效性,：有效控制感染，达到最佳疗效。要考虑细菌的敏感性（近期当地细菌耐药性结果如何）、药物在感染部位的分布（药物的组织浓度）、病情严重程度对药物的杀菌速率要求等。,2、,药物的安全性,：有效预防和减少抗生素的毒副作用；,3、,药物的经济性,（药物经济学）：在充分考虑抗菌药物的有效性和安全性的基础上还要考虑选用药物的价格、给药剂量、给药途径（口服静脉）、疗程合理等与治疗费用密切相关的问题,4、,药物的药代学药效学特点,：根据药物的药代学药效学特点制定合理的给药方案（给药剂量、给药间期)。,5、,防止产生耐药菌株,：主要应严格防止抗菌药物的滥用，另外还要考虑一些给药方法，如足够的剂量和血液（组织）浓度，防止细菌在相对较大的抗菌药物浓度下产生耐药突变（防突变浓度，mutation preventing concentration,MPC）；,6、,避免导致病人体内正常菌群失调,。,3,目前临床抗生素使用情况,1、,对与非细菌感染性疾病使用抗菌药物,：如普通感冒、各种病毒感染、非细菌感染性发热等。,2、,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物,：如外科无菌性手术前后、肿瘤放化疗期间、其他非感染性疾病住院治疗期间等。药物资源浪费巨大,3、,不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学,：随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用。如青霉素和短半衰期头孢菌素每日一次用药；氨基糖苷类和喹诺酮药物每日多次用药；简单的BID或TID用药等问题。,4、,不了解抗菌药物的特点,（如抗菌谱、组织分布和排泄途径等特点）：,抗菌药物滥用,，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,4,为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，中华医学会特制订抗菌药物临床应用指导原则以期达到提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用的目的。,5,抗生素作用机制,8,细菌的基本结构,(1)细胞壁,其基础成分为肽糖(Peptidoglycan),作为细胞壁的支架,使细胞保持坚韧性不受各种因素的影响。,(2)细胞膜：紧贴细菌细胞壁内层,为一半透膜,具有选择性屏障作用。近年来发现许多种细菌的细胞膜上有一种特殊蛋白，能与青霉素相结合,称青霉素结合蛋白(PBPs),(3)细菌细胞浆:内含核糖体蛋白(Ribosome)质粒(Plasmid),和胞浆颗粒等。,(4)核质:细菌为原核细胞，不具典型的核，其遗传物质即为核质。,9,10,抗生素作用机制,阻断细菌细胞壁的合成,阻止核糖体蛋白合成,损伤细菌细胞膜影响通透性,阻断DNA、RNA的合成,影响叶酸代谢,11,12,影响抗生素有效抗菌活性的因素,能穿透细菌外膜：,抗生素能穿透外膜的多寡，决定于分子的大小,分子愈小穿透外膜间孔愈易,进入菌体内的含量愈多,能抵挡-内酰胺酶的水解,能与PBPs位点相互作用：,与PBPs结合越多，抗菌效能亦越大。,13,抗生素分类及简介,14,青霉素类,头孢菌素类,内酰胺类,头霉素类,碳青霉烯类,抗菌素,单环菌素类,大环内酯类,内酰胺酶抑制剂,氨基糖甙类,四环素类,抗菌药,利福霉素类,糖肽类,合成抗真菌药,合成抗菌药,喹诺酮类,磺胺类,15,-内酰胺类抗生素,天然青霉素 (如青霉素G),耐酶青霉素 (如甲氧笨青霉素),青霉素类 氨基青霉素,广谱青霉素 羧基磺基青霉素,酰脲类青霉素,抗G-杆菌青霉素 （如美西林,、,替莫西林）,-,内 第一代头孢菌素（如头孢唑啉）,酰 头孢菌素 第二代头孢菌素（如头孢呋肟）,胺 第三代头孢菌素（如头孢哌酮）,类 第四代头孢菌素（如头孢匹罗）,-内酰胺抑制剂（如棒酸,、舒巴坦、他唑巴坦,非 典 型 单环类 （氨曲南）,-内酰胺类 头霉素类 （先锋美他醇）,碳青霉烯类（亚胺培南）,头孢烯类 （氟氧头孢,、,拉氧头孢）,16,一.各种内酰胺类抗生素,1、青霉素类,2、头孢菌素类,3、头霉素,4、,内酰胺酶抑制剂,5、碳青酶烯类,6、其他,17,1.青霉素类,1.抗革兰氏阳性球菌（对革兰氏阴性杆菌效果差）,不耐酶：,青霉素G、苄星青霉素及青霉素V等；,耐酶：,甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）,萘夫西林等；,2.抗革兰氏阴性杆菌（对革兰氏阳性球菌效果差）,美西林、替莫西林等；,3.广谱不抗绿脓：氨苄西林、阿莫西林等；,4.广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。,18,2.头孢菌素类,口服:,头孢菌素羟氨苄(cefadroxil),头孢氨苄(cefalexin),头孢拉定(cephradine),头孢克洛(cefaclor)、希刻劳,头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)西力欣,头孢丙烯(cefprozil),头孢克肟(cefixime),头孢布烯(ceftibuten,),19,注射剂,一代头孢菌素,主要有头孢唑林（1.8）、头孢氨苄（0.9）、头孢拉定（1.5）、头孢噻吩（0.7）头孢噻啶,特点,对,G+,包括P敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素。对金葡菌产生的,内酰胺酶稳定性大于二、三代。对,G-,杆菌产生的,内酰胺酶不稳定，且对G-菌作用弱。对绿脓杆菌和多数,厌氧菌,（脆弱类杆菌）无效。某些一代品种有一定的肾毒性。,20,二代头孢菌素,特点：,提高了对阴性杆菌,内酰胺酶稳定性；,抗阴性杆菌活性增强，,比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素,；,对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留较好的活性，,相当于或略逊于第一代头孢菌素，,较三代强；,对厌氧菌有一定作用，个别品种较强；,对绿脓杆菌无效；,肾毒性比一代低。,21,三代头孢菌素,特点：,对G阴性杆菌产生的广谱,内酰胺酶高度稳定；,对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，明显超出一代和二代；,抗菌谱广，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用；,对G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；,体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种体液、组织、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血液循环。,22,头孢哌酮(cefoperazone),主要由胆道排泄(80%),头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效,头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强,头孢曲松(ceftriaxone)半衰期长达小时,头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显,头孢地嗪(cefodizime)有提高细胞免疫功能,头孢甲肟(cefmenoxime)蛋白结合力高(77-85%）,主要由肾排泄,头孢匹胺(cefpiramide)对绿脓杆菌作用同头孢,哌酮，半衰期为4-5h,24h尿中排出22.5%,粪中排出0-36.9%,23,第四代头孢菌素,：,与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，,对第三代头孢菌素耐药的产染色体介导类酶的革兰氏阴性菌（AmpC+株）仍有效。,头孢吡肟（Cefepime）,对多种,内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%.,头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的,内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出,头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16 倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,24,3头霉素,是由头相霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别。,1、头孢西丁(cefoxotin),2、头孢美唑（Cefmetazon),3、头孢米诺(Cefminoxine),4、头孢拉他（Moxilactam),相当于二代头孢,相当于三代头孢,25,4,内酰胺酶抑制剂,舒巴坦（sulbactam):,优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1，750mg的优立新含氨苄500mg和舒巴坦250mg,舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂,棒酸(clavulanic acid):,安灭菌(augmentin):,是羟氨苄青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合剂,特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin)3g和棒酸 0.1-0.2g 的合剂,他唑巴坦(tazobactam)：,他唑新(tazocin)又称特治星，是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合剂,26,-,内酰胺酶抑制剂对不同酶的抑制作用,A,B,C,D,质粒介导酶,金属酶,染色体型,OXA,克拉维酸,+,不定,舒巴坦,+,+/,不定,他唑巴坦,+,+/,不定,27,Beta-,内酰胺酶抑制剂,影响联合效果的5个重要因素,B-,内酰胺酶对酶抑制剂的敏感性,B-,内酰胺,酶的产量,联合的B-内酰胺,药的特性,产酶,菌株的特性,反应的,理化条件,28,Beta-,内酰胺酶抑制剂作用机制,抑制剂,/,-,内酰胺,酶,PBPs,细菌,29,Beta-,内酰胺酶抑制剂作用机制,当酶太多时：,抑制剂,/,-,内酰胺,酶,PBPs,细菌,30,-,内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击,-,内酰胺酶,对人体细胞无毒性,使酶灭活是自杀型、不可逆的,1,分子酶抑制剂与,1,分子酶组成,1,蛋白复合物,在低浓度时也有活性,31,5碳青酶烯类,1,、,伊米配能（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin,以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d.,2、美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量13g/d，脑膜通透性良好。,3、帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G,+、,G,-、,需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。,32,其他,氨曲南（aztreonam)对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强。,33,影响,内酰胺类抗生素的因素,抗生素的浓度,抗生素透过细胞膜的能力,对酶作用的抵抗力,对靶酶的亲和力,34,-内酰胺类的特点,血药浓度高，杀菌力强,抗菌谱广，药物品种繁多，选择范围大,毒性低，特别青霉素类可剂量加倍使用,35,-内酰胺类的不足,耐药菌株在逐渐增多，特别近年来产超广谱,-,内酰胺酶（,ESBL,）,的革兰氏阴性菌增多，使第三代甚至第四代头孢菌素失效；,血药浓度虽然高，但肺组织的浓度往往只是血浓度的几分之一，在避免毒性前提下应适当增大剂量；,除碳青霉烯类有一定的抗生素后效应及头孢三嗪的半衰期长外，大多数为时间依赖型抗生素，用药间隔不能过长，应每日,2-3,次给药，必要时,Q6h,给药。,36,二 氟喹诺酮类,第一代喹诺酮类萘啶酸等及第二代喹诺酮类吡哌酸等目前在临床上已很少应用,；,目前主要应用的是第三、四代喹诺酮类药物,-,氟喹诺酮类，常用品种为：,诺氟沙星（氟哌酸）,环丙沙星,（环丙氟哌酸）,氧氟沙星（氟嗪酸）及,左氧氟沙星,等,加替沙星,莫西沙星,37,氟喹诺酮类的新分类方法,第一代 第二代 第三代 第四代,代表药物 萘啶酸 氧氟沙星 司巴沙星 曲伐沙星,吡哌酸 环丙沙星 帕珠沙星 莫西沙星,抗 菌 谱 G,杆菌 G,杆菌 G,杆菌 G,杆菌,为主 G,+,球菌 G,+,球菌,厌氧菌,应用范围 尿路感染 各系统 各系统 各系统,肠道感染 感染 感染 感染,38,目前临床常用的氟喹诺酮类,环丙沙星：院内感染,左氧氟沙星,加替沙星 社区及院内感染,莫西沙星,39,氟喹诺酮类的特点,口服吸收好，同一品种具有口服及静脉制剂；,组织穿透力强，在肺组织浓度高；,临床应用方便，较少有过敏反应；,抗菌谱较广；,对非典型病原体（军团菌、支原体及衣原体等有效；,对细胞内繁殖的病原体（结核杆菌等）有效；,绝大多数国内已能生产。,40,氟喹诺酮类的不足（1）,耐药在逐渐增多，大肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药性较前几年明显增高,(,环丙沙星,58.7%,，氧氟沙星,60.7%,，司巴沙星,65.6%,，曲伐沙星,67.4%),；,肺炎克雷白杆菌对氟喹诺酮类的耐药性较前几年也有所增高，但不如大肠杆菌明显；,细菌在氟喹诺酮类药物间可产生交叉耐药；,神经系统不良反应较多，严重者可出现癫痫样发作；,影响幼年动物骨骼发育，有潜在致畸作用。未成年人慎用。,41,氟喹诺酮类的不足（2）,对,G,+,细菌、厌氧菌的作用较弱，对,G,细菌虽然其,MIC,比较理想，但因血浓度较低，决定杀菌作用的,Cmax,/MIC,并不优于某些,-,内酰胺类；,一些品种存在着不良的药物相互作用，如减低茶碱的清除率，使其血药浓度升高；,此类药物多以原型从尿中排泄，其作用机制又是影响核酸代谢，国外生态学家也担心会对生态环境造成不良影响；,42,新喹诺酮类抗菌药物的应用价值,新喹诺酮，又称为呼吸喹诺酮，如：左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星等与大环内酯类似具有对非典型致病相同甚至更好的活性，同时也对肺炎链球菌，甚至包括耐青霉素肺炎链球菌也有理想的抗菌活性，此类药物在肺炎治疗中的作用值得进一步关注。,43,喹诺酮类的适应症,1、,最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。,2、对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效,3、对绿脓杆菌感染有效,一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素,新一代对革兰阳性球菌和厌氧菌亦有效,44,喹诺酮类的不良反应,1、,皮疹,2、胃肠道不适,3、欣快感和失眠,4、淤胆性肝炎,5、与茶碱有相互竟争排泄,6、交叉耐药性,7、影响小儿软骨发育，孕妇慎用。,45,三、大环内酯类,老的大环内酯类 新的大环内酯类,红霉素 罗红霉素,麦迪霉素 甲红霉素,螺旋霉素 阿奇霉素,白霉素 地红霉素,交沙霉素,46,新大环内酯类的优点,1、,半衰期长,2、胃肠道反应少,3、对肝功能影响小,与红霉素等相比，新大环内酯类抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善及副作用减少是明显进步。,47,新大环内酯类与红霉素的药代动力学比较,药 物 剂 量 血峰浓度,达峰时间 半衰期,(mg)(mg/l)(h)(h),红霉素 500 0.3-1.2 1.2 1.6,克拉霉素 500 2.1 1.7 4.7,罗红霉素 500 4.1-10.8 1.6 11.9,阿齐霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0,氟红霉素 500 1.3-2.0 1-2 8.0,地红霉素 500 0.29 4.0 20-56,48,大环内酯类的特点（1）,抗菌谱广，对,G,+,球菌、,G,球菌、,G,+,杆菌、支原体及军团菌等有效，个别新品种对,G,杆菌亦有效；,组织穿透力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至几十倍，弥补了血浆浓度不高的缺点；,细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体，如：军团菌；,新的大环内酯类药代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增强，口服吸收好，减少了副作用及不良药物相互作用的发生。,49,大环内酯类的特点（2）,大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染；,大环内酯类对细菌生物被膜,(,Biofilm,),有抑制作用，可与其它抗生素合用治疗生物被膜菌所致的慢性感染；,大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（,DPB,）,的特殊疗效，被认为是缘于其调节免疫的作用。,50,大环内酯类的不足,胃肠副作用仍相对较多，静脉炎发生率亦高于其他抗生素；,对,G,杆菌作用不够肯定，不推荐用于院内下呼吸道感染的治疗；,对当前社区获得性肺炎的第一位致病菌肺炎链球菌的耐药情况严重，已达,70,以上。,51,大环内酯类耐药引起的争议,在过去,10,年中，一个引起关注的问题是耐大环内酯类肺炎链球菌的出现且日益增多。世界范围调查显示，肺炎链球菌对大环内酯的耐药率已达,40,70,。,大环内酯类在,CAP,经验治疗中的应用地位引起了众多学者的争议。一些专家认为由于在我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率已经大于,70,，因而不应该将大环内酯类药物作为,CAP,治疗的经验用药。,而另一些专家认为由于大环内酯类的肺组织浓度是血清浓度的数十倍，因此即使血清浓度报告耐药，但肺组织浓度仍然敏感，对于呼吸系统为靶器官的感染仍然有效。由于大环内酯类可同时覆盖非典型病原体，因此其在,CAP,的经验治疗中，地位仍然很重要。,52,肺炎链球菌耐药状况,0.51024,1024,1024,14.8,0,85.2,27,阿奇,霉素,0.0316,8,0.032,66.7,11.1,22.2,27,青霉素,G,MIC范围,MIC90,MIC50,%S,%I,%R,菌株数,抗生素,53,四、磺胺类,复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP),磺胺嘧啶（SD),五、四环素类,四环素,土霉素,强力霉素（多西环素）,美满霉素（米诺环素）,54,六、氯霉素,广谱抑菌剂,对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强,肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感,革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感,部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药,对厌氧菌的活性很好。,脂溶性好，易透过血脑屏障,55,七、氨基糖甙类,链霉素 丁胺卡那,庆大 妥布霉素,卡那 萘替米星,56,氨基甙类抗生素的意义与投药方法,氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合-内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,57,八、糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素,窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。,替考拉宁(壁霉素),抗菌谱与万古霉素相似。抗菌活性强于万古霉素。半衰期40-70小时，每天用药一次。,58,重新评价万古霉素的毒性,万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生；,万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少等；,常规剂量应用上述毒副作用非常少见，国内一,80,岁患者曾连续应用万古霉素,79,天，最终感染治愈，未出现任何不良反应，因此常规剂量应用万古霉素非常安全。,59,九、抗结核药,异菸肼、异菸腙,乙胺丁醇,利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁,吡嗪酰胺,链霉素,左旋氧氟沙星,60,十、抗厌氧菌药,甲硝唑及替硝唑,十一、磷霉素,国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较,内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,61,十二.抗真菌药,多烯类：两性霉素B及脂质体,咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑,伊曲康唑,烯丙胺类和苄胺类：盐酸特比萘芬、盐酸萘替芬、丁萘芬浅表真菌感染,制霉菌素,5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成,62,近年应用于临床的抗真菌药物,两性霉素,B酯质体,三唑类：沃尔康唑（Voriconazole),适应症：,1.侵袭性曲霉菌病 2.氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌）3.由足放线菌属菌和镰刀菌属菌种引起的严重真菌感染。,多肽类：,Cancidas（Echinocandin)半合成的多肽。,适应症：,其他抗真菌药物（如两性霉素B及酯质体，伊曲康唑等）难以控制的或不能耐受的曲菌感染，,无肾毒性。,63,开发中的抗真菌药,三唑类：,普沙康唑（posaconazole,SCH56592）：伊曲康唑结构类似物，对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌等有较好的活性。穿透血脑屏障。,拉夫康唑（ravuconazole,BMS-207147）：Eisai公司开发，对耐氟康唑的白念、克柔等有较高的活性，优于氟康唑、伊曲康唑。,64,十三、抗病毒药,无环鸟苷、丙氧鸟苷,拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素抗艾滋病药：,1、NRTIAZT、ddI、ddc、3TC、d4T、,ABC,2、NNRTINevirapine、Delavirdine（地拉韦啶）Efavirenz（依非韦伦、施多宁）,3、PIIdinavir（茚地那韦）、Ritonavir（利托那韦）、Saquinavir（沙奎那韦）、Nelfinavir(奈非那韦),65,抗生素的不良反应,1、皮疹,2、血象的变化,3、肝功能损伤,4、肾功能损伤,5、药物热,6、软骨发育受影响,7、过敏性休克,66,抗生素引起的副作用,过敏反应,神经系统反应,对造血系统影响,对肾功能的影响,对肝功能损害,胃肠道反应,67,细菌对抗生素的耐药性,天然性耐药,获得性耐药：,（1）染色体介导或者突变产生的耐药,（2）质粒介导的耐药性,68,耐药性产生的机理,阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内,药物作用靶位的结构改变,灭活酶或者钝化酶的产生,细菌的泵出机制,其他,69,-内酰胺酶分类,第一类：,由G,-,菌如假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌和克雷白杆菌等，经染色体介导产生的头孢素水解酶（ampc,酶）。,第二类：,包括G,+,菌的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生物组成的超广谱,-内酰胺酶（ESBLs、羧苄青霉素酶、邻氯青霉（OXA酶）和由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属羧苄青霉素酶。,70,-内酰胺酶分类,第三类：,由假单胞菌、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽假单胞菌属产生的可水解的羧苄青霉素的金属菌。,第四类：,其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。,71,ESBLs的出现给临床抗感染增添了更严峻的问题，这些酶不但水解老一代的头孢菌素和氨基青霉素，而且有水解新型青霉素、第三代头孢菌素和单环内酰胺类抗生素。据统计，目前已有40种之多的ESBLs。,72,抗生素的合理应用,73,一、选用抗生素时应考虑的问题,（一）是否为感染性疾病，院内还是院外感染？,（二）可能为何种致病菌？,（三）本地区细菌对抗菌药物耐药性如何？,（四）患者已用何种抗菌药？疗效如何？,（五）患者有无功能低下？肝肾功能减退和药物过敏情况？,（六）所选抗菌药是否针对可能的致病菌，对感染病灶是否有良好渗透性？有何毒副作用？,（七）如为预防用药，是否符合指征？,（八）是否要联合用药？如何联合？,（九）给多大剂量？何种途径？疗程多长？,（十）药价以及病人经济能力如何？,74,二、预防性抗生素应用,概念：,预防性抗生素应用，是指患者在尚无感染发生，但为防止可以发生的感染而应用抗生素。,目的：,在于防止一、二种特殊细菌侵入伤口或血循环而发生感染。,75,外科领域预防性应用：（用于预防术后感染）,、适应症：,）手术范围大、操作时间长、一旦感染后果凶险。如：髋关节置换术、冠状动脉搭桥术、心瓣膜置换术、颈脑手术，,）口咽部手术或原有风心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手术或操作；,）择期胆囊手术或远端小肠、结肠、直肠手术；,）经阴道子宫切除、剖腹产手术；,76,术前预防给药方法：,手术麻醉诱导时（切皮前30分钟）静脉点滴给药，,疗程：,一般在麻醉诱导时给药一次，如手术操作时间超过4小时则可再追加一剂，对感染预后严重者，疗程可达23天。,77,内科性疾病预防应用,一般不主张用，仅偶用于：,预防风湿复发,流脑接触后,性接触后预防,留潴导尿,78,三、治疗性抗菌素应用,已确定为感染患者，应用抗生素治疗，即为治疗性应用抗生素。,（一）、经验性抗生素应用,概念：当导致感染的致病菌及耐药性不明确时，根据患者来源、感染部位、抗生素治疗情况，及流行病学资料、经验性选择抗生素进行治疗，则为经验性治疗或推理性治疗。,79,临床一般如何选用抗菌素,一些特殊感染如化脓性脑膜炎，流脑可用大剂量青霉素G，对胆道感染者可选用氧哌嗪青霉素或头孢哌酮；,对绿脓杆菌感染，特别是有免疫功能低下的原发病者，即可用头孢他啶3-4g/d；,对真菌感染如是念珠菌感染首选氟糠唑；,菌血症或败血症者要用联合2-3种抗生素且剂量稍大，常用的是B内酰胺类加氨基糖甙类；,但要警惕抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生物形成，必需引流或手术切除赘生物，单用抗生素无法控制感染。,对感染者用抗生素后仍然高热不退，除了考虑换抗生素外，应想到药物热。,80,（二）,目标性抗生素应用,当导致感染的致病菌及其对抗生素的耐药性明确时选择对致病菌有效的抗生素，为目标性抗生素治疗,。,正确及时收集标本，作微生物检查；,药敏结果是 学性抗生素治疗的基础；,根据药代动力学和药效学正确使用抗生素,。,81,药代动力学:,药物溶解、吸收、分布、代谢及清除，决定血药浓度和组织浓度的时间,药效学:,血药浓度与药物治疗作用及毒副作用的关系（时间依赖性灭菌，浓度依赖性灭菌，抗生素后效应等）,抗菌活性的持续时间:,与药代动力学/药效动力学两者相关,（三）,药代动力学和药效学,82,抗菌药的药代动力学和药效动力学,二者密切相关。药代动力学主要反映抗生素应用后药物的组织浓度或血清浓度随时间上升和下降的规律，而药效学反映在相应药代动力学条件下，抗生素抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，根据药效学特征，抗生素分两类，即浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。,83,PK/PD基本概念,PK：机体对药物的作用,PD：药物对机体的作用,PK/PD研究示意图,PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间-效应过程,84,抗菌活性参数,MIC:,最小抑菌浓度,MBC:,最小杀菌浓度,药物对病原体杀灭能力，不表明杀菌时间,药峰浓度/MIC,药时曲线下面积（AUC）：,药物吸收程度,生物利用度：,24hAUC/MIC,血药浓度MIC时间（Time above the MIC,%）,抗生素后效应（PAE）：,血药浓度MIC或脱离 与抗生素接触，细菌生长仍受抑制的时间。,85,T,ime above MIC,血药浓度或感染组织的药物浓度超过细菌MIC的时间（T）是体内杀菌效果的重要预测指标（不是血峰浓度）。,50%以上给药间隔时间的血药浓度MIC则达到最大杀菌效应。,抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。,最佳用药方案,尽可能增大接触时间。,86,Time above MIC,MIC1,Time above MIC,Time above MIC=血清抗生素浓度高于MIC的时间段,用%表示,30,50,MIC2,B-内酰胺类,克林霉素,大环内脂类,红霉素,克拉霉素,TMP/SMZ,87,抗生素血药浓度,MIC,时间,曲线下面积,另一类抗菌素：AUC,24,/MIC,决定预后,24,小时,AUC/MIC,氟喹诺酮类,氨基糖甙类,88,抗生素分类,时间依赖性：,血药浓度达,MIC45倍,时，杀菌率饱和；杀菌率及范围取决于,接触时间，,T,MIC（疗效相关主要参数）,一次用药间期的,40%,效佳；无或短PAE,浓度依赖性:,血药浓度越高，杀菌率及杀菌范围越大；,C,MAX,/MIC,、,AUC,24,/MIC为疗效相关主要参数，,AUC/MIC25,效佳；有持续PAE,时间依赖而抗菌活性长久者：,有PAE或T1/2较长；AUC,24,/MIC为疗效相关主要参数,89,抗菌药的药代学/药效学疗效分类,参数 药物,MIC,时间：,青霉素类，头孢菌素类，单环,B-,内酰胺,类，大环内酯类，林可霉素类,AUC,24h,/MIC,：,氨基糖苷类，氟喹诺酮类，酮内酯类，,峰浓度,/MIC,：,四环素类，两性霉素,B,AUC,24h,/MIC,：,碳青霉烯类，阿奇霉素，万古霉,素等,糖肽类,，,链阳菌素，唑类抗真菌药,90,浓度依赖性抗生素,概念：浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。浓度依赖性抗生素，主要包括：氨基糖甙类和喹诺酮类。,药效学和药代动力学,峰值浓度（Cmax）/MIC的比值：比率值越大，疗效越明显（Cmax）/MIC为812时，临床有效率达90%。,AUC（药物血浓度时间曲线中 血浓度高于MIC部分的曲线下面积,AUIC：是药代曲线中血药浓度高于MIC部分的曲线下面积（AUC）与MIC的比值。比值越大，效果越好。,91,浓度依赖性抗生素的合理应用,图一：,浓度依赖性抗生素的药代动力学的曲线及合理给药方法,血药浓度(mg/L),92,浓度依赖性抗生素的药效学和药代动力学的特点决定了大剂量一天一次（qd）的给药，是最佳的给药方法，一次给药其短暂的高血浓度产生更显著的杀菌作用。而副作用反而减低。,93,氨基甙类抗生素，杀菌作用与,Cmax,正相关而毒性与谷浓度有关。即峰浓度高，杀菌力强，谷浓度低毒性下降。较低谷浓度和足够长的药物清除时间，能有效的减低肾毒性。,Prins,观察了,67,例感染患者随机给予庆大霉素,24,万,/d,祸万单位,tid,。,结果,qd,组血药浓度是,tid,组的,2,倍，而,qd,组血药谷浓度是,tid,的一半。,Qd,组临床有效,91%,，,tid,仅,78%,。毒性,qd,组,50%,出现肾毒,44,，,tid,组,24%,出现肾毒性。,喹诺酮类，剂量过高时易产生中枢神经毒休作用，所以不适用一次给药，而分为,2,次,/d,。,94,时间依赖性抗生素,概念：,时间依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，而峰浓度值并不重要。,药效学与药代动力学,一般认为血药浓度高于MIC时间应超过给药间隔的40%，才可能获得满意的疗效。不同细菌血药浓度高于MIC的时间的临界值不同,。,95,合理应用时间依赖性抗生素的方法：,小剂量均匀分次给药：,血药峰浓度较低，但血药浓度高于,MIC,的时间将明显延长，因此需分次给药（头孢曲松例外）,96,持续静脉给药：可提高抗生素浓度高于,MIC,的时间时，也降低了昂贵抗生素的用量。,如头饱他定1.0 q 12h 37%。,头饱他定1.0 q 8h,61%。,头饱他定2.0 静脉持续泵入 100%。,血药浓度高于MIC时间,97,概念,PAE,是指某些抗生素或抗菌药物，短时间作用于细菌，在去除抗菌药物后，对细菌的生长抑制作用，仍可持续一段时间。,机制,：较复杂，可能与持续性非致死性损害有关，也可能与抗生素去除后，细菌的抗生素结合位点与抗生素持续作用有关。,具有,PAE,的抗生素包括氨基糖甙类、喹诺酮类、碳青酶烯类、糖肽类、林可霉素、大环内酯类。,抗生素对革兰阴性菌和阳性菌的,PAE,具有明显差异。,不同抗生素和不同细菌,PAE,的差异，对临床抗生素应用具有重要的临床意义。,抗生素后效应（PAE）,98,抗生素的组织穿透力,目标性抗生素应用，还需考率抗生素组织渗透能力或组织浓度。,1 肺组织：肺组织中，特别是支气管肺泡中具有足够的浓度，是抗生素能否控制感染的重要环节。,氨基甙类：气道分泌物中浓度仅为血浆浓度得,30-40%,。必须联合使用，应与组织穿透力强的抗生素联用；,-,内酰胺类抗生素：肺组织中穿透力较好。分泌物中可达血液的,50%,。喹诺酮类在肺组织中穿透力最多，分泌物中浓度几乎等于血浆浓度。,99,2、胰脏：存在血胰屏障。,血胰屏障对抗生素具选择通透作用，胰组织中血药浓度达治疗水平的药物有，亚胺培南、氨曲南、头孢拉丁、头孢曲松、哌拉西林、头孢塞肟、克拉霉素、氧氟沙星、甲硝唑、SMZco、利福平、头孢而烯、万古、庆大、丁卡和四环素，拉氧头孢穿透力很差。,3、神经系：存在血脑屏障。大多数抗生素无法通过，头孢曲松是穿过血脑屏障最高的药物，氯霉素通过较好，万古霉素难以通过，MRSA时应鞘内注射。,100,4、肠道和泌尿系统：喹诺酮、二、三代头孢（如头孢哌酮）、亚氨培南均有较高的组织浓度。,总之目标性抗生素应用，需要考虑药敏实验结果、药代动力学和药效学、抗生素的组织穿透能力、联合应用、内毒素释放等问题，但需特别指出的是，抗生素发挥作用的基础是肌体的免疫功能状态。,免疫功能低下的患者，全身性感染往往难以控制，病死率达到,60%,，而免疫功能正常的患者病死率仅,30%,。说明抗生素正确应用的前提下，机体免疫功能是感染能否控制的关键性因素。如机体免疫功能低下，则应考虑采用免疫调控治疗。,101,四、抗生素的联合应用,目的：目的是扩大抗生素覆盖面，减少耐药菌的出现，提高抗生素疗效。,联合用药指征,病因不明的严重感染：多见于原有基础病者，为白血病化疗后粒细胞缺乏伴高热等。,单一抗生素不能控制的严重感染；如心内膜炎、革兰氏阴性杆菌败血症等（如铜绿假单孢菌）。,单一抗生素不能控制的混合感染；如肠穿孔并化脓性腹膜炎。,长期用药，细菌有产生耐药可能者，如结核病。,102,五、肾脏功能状态与药物剂量调整,肾功能降低的患者应用抗生素，应根据患者的肌酐清除率对剂量进行调整。,Cockcroft,Gault,公式估计肌酐清除率。,肌酐清除率,=,（,140-,年龄,y,体重,kg/,（,72,血清肌酐,mg/dl,如果患者为女性，则需要将上述结果乘以,0.85,。,使用公式时应注意以下几点：,只可用于患者的肾功能相对稳定（每日血清肌酐值升高不超过,0.5mg/gl,）,时；,应使用患者的理想体重，而非当前体重，若患者存在严重肥胖或水肿时可进行相应调整。,103,肾功能减退时抗菌药物的选用,可使用常用量抗菌药：大环、氯林可、氯霉素、强力、新生、异烟肼、利福平、甲硝唑等。,必须适当调整的：青霉素、头孢、林可、乙胺丁醇、泰能、氨曲南。,必须减少用量的：氨基糖、万古、,5,氟胞嘧啶。,尽量不要选用的：四环素、多粘菌素、磺胺、奈啶、呋喃、二性霉素、酮康唑、咪康唑。,104,1）可安全使用的：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氨曲南等；,2）慎用的：氨基糖甙类、林可类、万古、泰能、TMP、呋喃类；,3）忌用的：氯霉素、无味红霉素、四环素、喹诺酮类、磺胺类。,六,、,妊娠期和哺乳期妇女抗生素药物的选用,105,七,、,肝功能减退时抗菌药的选用,可优先选用的：青霉素、头孢、氨基糖甙、强力、氟喹诺酮、甲硝唑、氨曲南、泰能、呋喃类、乙胺丁醇等。,慎用或减量的：苯唑青霉素、头孢哌酮、氯霉素、林可、新生、万古、利福平、异烟肼、磺胺、二性霉素等。,不宜选用的：四环素、大环内酯类、多粘菌素、酮康唑、咪康唑等。,106,八、抗菌药物的疗程,急性感染在应用抗菌药物后疗效不显著，应在,48-72,小时内换药。,一般急性感染,体温恢复正常、症状消失后继用,2-3,天。,败血症：病情好转、体温正常,14,天后再停药。,严重感染,(,如心内膜炎、骨髓炎,):,疗程可达,4-8,周。,特殊感染：如结核病，短程疗法亦需,6,个月以上。,107,谢谢,108,抗菌药物策略性更换,对医院耐药模式的影响,PHARMACOTHERAPY Volume 22,Number1.2002,109,目的,肯塔基大学医院为减少第三代头孢菌素头孢噻肟和头孢他啶的应用,以第四代头孢菌素头孢吡肟进行策略性换药，并对其进行了评价,PHARMACOTHERAPY Volume 22,Number1.2002,110,对换药前及换药后各6个月的抗