临床给药个体化.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,概论,药物治疗是人类防治疾病的一种重要武器。它作为一种外因与机体相互作用，或导致机体生理、生化的变化，或抑制病原体，协助人体的抵抗力，消灭病原体，而达到防治疾病的目的。由于药物既有治病，又有损害机体的双重作用，加之药物既可杀灭病原体，而后者也可产生抗药性，因此，,机体-药物-病因,之间构成了复杂的相互联系。如何做到使药物既能杀死病原体，或抑制其生长，同时又不使机体受到损害，或将损害因素限制在最小的范围内，这就要求临床医生既要熟悉药物的性能，还要掌握用药的个体化原则，结合临床实际，合理用药。,药物的二重性,药物既有利于防治疾病，也可出现不良反应（副作用、毒性、过敏与继发反应），这就是药物的二重性。治疗作用与副作用、药与毒之间没有明显的界限，双方在一定的条件下，可以互相转化。用药得当，就可以起到治疗作用，毒药可以成为良药；用药不当，药物就会起副作用，可以引起中毒。了解和掌握药物治疗作用与副作用、药与毒的相互转化规律，有利与临床医生恰当而又灵活地用药，充分发挥药物的防治疾病的治疗作用，促进合理和安全用药，杜绝医疗事故，提高医疗质量。,药物二重性相互转化的临床条件,1、病情：,例如，阿托品在用于解痉时，视物模糊，抑制腺体分泌则为副作用，而当用于扩瞳或术前用药时则为治疗作用。,2、剂量：,药物的剂量不仅能影响作用的强弱，而且会改变作用的性质。例如，一定剂量的胰岛素可以治疗糖尿病，低于此剂量就没有这样的作用；如剂量过大，则可导致低血糖，甚至休克。,反应停大记事,1953年，瑞士Ciba药厂首次合成反应停,（thalidomide）,。此后，联邦德国ChemieGruenenthal制药公司发现，反应停对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳且动物实验(老鼠、兔子和狗)无明显副作用。,1957年10月1日CG公司将反应停正式推向市场。,1959年，反应停行销45个国家，仅联邦德国就有近100万人服用（月销量达1吨）,1960年陆续发现，本地区畸形婴儿出生率明显上升且海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期服用反应停有关。,1961年11月，反应停开始从市场上召回，但为时已晚，因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿达3万多名。,值得庆幸的是：,1、在美国，因发现猴在怀孕第23-31天内,服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，,故未被美国食品和药品管理局（FDA）,批准引入,2、,我国因受“禁运”影响而幸免于难,值得深思与探讨的问题,1、从反应停事件中得到哪些经验教训？,2、反应停命该不该绝？,重新评价反应停,目前全球正开展约150项有关临床实验，尝试将反应停用于治疗50多种疾病；,通过调节机体免疫力，对,麻风病,、,结核,、,红斑狼疮,、,艾滋病,导致的,卡波济肉瘤,、,器官移植,时排斥反应等有疗效;,具有抗肿瘤血管生成及直接对瘤细胞有毒性，对,脑瘤,、,骨髓瘤、小细胞肺癌,及,白血病,等多种肿瘤有治疗作用;,1998年，美国FDA批准将反应停用于治疗,麻风病,的皮肤损害;,在我国，反应停改称沙利度胺（江苏某制药厂生产），正控制用于皮肤科、免疫科和肿瘤科患者。,临床药物治疗基本原则,、科学原则,、个体化原则,、最佳原则,科学原则,1、在临床用药之前，必须了解所用药物的性质、作用机理及适应症，以药理学理论作为临床用药的依据，以便正确、安全、有效地用药,2、药物治疗有其实践性，许多药物的治疗作用是人们在与疾病作斗争的实践中，不断地总结经验或进行科学实验发现的。因此，临床用药既要做到有文献可查，又要做到有经验可依。,个体化原则,1、不同年龄个体，其新陈代谢和生理功能有较大差异，对药物敏感性也不同。如儿童对阿托品、强心甙耐受性较强；老年人对肾上腺素、麻醉药较敏感。2、机体处于不同病理状态对药物反应亦不同。如肝肾功能不良患者，应避免使用对肝肾功能有害的药物，如果必需使用，则应充分考虑个体差异，减少药物剂量。3、个体差异对药物的反应不同。如有人对青霉素会发生过敏反应，甚至过敏性休克，而另有人则会出现先天性耐受。,最佳原则,1、疗效佳、副作用小：,应严格掌握治疗适应症，尽量做到可用可不用的药物，坚决不用，一种药物能够达到疗效，就不用第二种药物，非药物治疗有效的，就不用药物治疗。当病人生命危急，而疗效与副作用发生矛盾时，应“两利相权取其大，两弊相权取其小”，只要利大于弊，有一定的副作用是允许的。,2、经济合算：,不仅着眼于疗效，还须考虑病人经济负担，以最少的钱，取得最大的治疗效果。因此，能用廉价易得的药品解决问题，就不用价值昂贵的药物。药贵不等于疗效好，药廉也不等于没有好疗效，关键是对症下药。,临床用药个体化优化设计的基本原则,1、注重共性(治法、用药)与个性（患者、药物）的统一：,根据病因、病种、病情，针对患者年龄、体质状况和精神状况等不同情况，区别用药，使药物个体化与人的个体化协调、统一。,2、强调个体差异：,在性别、年龄、体质、营养、生活条件都相同的情况下，不同个体仍然存在对同一药物出现反应的差异（量和质）。,现代医学对个体差异的认识,基因水平：遗传(病原基因 某些人类疾病),突变(细胞周期调控基因 肿瘤),细胞水平：膜调控、胞内信号传导 增殖、,分化、凋亡,器官水平：各器官功能及潜能的发挥,系统水平：重要器官相互协调作用,整体水平：年龄、性别、生理性周期,传统医学对个体差异的认识,辩证论治：,同病异治，异病同治,知常达变：,病无常形，医无常方，药无常品,形神兼顾：,七情之病，常伤五脏，当以情治,因异制宜：,因时制宜，因地制宜，因人制宜,遗传背景,环境干扰,发育噪声,个性化用药,年龄/性别,孕妇/哺乳,脏器功能,生理周期,用药史,临床给药个体化优化设计方案,1、药代动力学方法：,以测定药物的体液浓度计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血药浓度与药效相统一的药物是可行的；但无法达到血药浓度与药效不一致的药物个体化给药。,2、药物基因组学方法：,通过研究基因突变与药效的关系，以确定药物作用相关的位点(如受体等)及其变异的水平（基因、转录、翻译等）。目前研究表明基因的变异与药物效应的差异具明显相关性。,血药浓度,时间,药物持续作用时间,峰值,吸收,消除,最小有效浓度,（MEC）,最低中毒浓度,（MTC）,C,max,T,peak,一次给药所达到的最高血药浓度，此时吸收与消除速度相等,一次给药所达到的最高血药浓度，此时吸收与消除速度相等,一次给药所达到的最高血药浓度，此时吸收与消除速度相等,标准时量曲线,Assay occurs on bead surface,5.5,m bead diameter,BASED,ON,BEAD,COLOR,HOW CAN MULTIPLEXING OCCUR,?,Each bead contains different,concentration of RED and Infrared dyes,Up to 100 uniquely colored beads,Bead-Based Technology,Bead-Based Technology,Bead-Based Technology,Color-Coding Technology,2 Colors-Ratio of Fluorescent“Classification”Dyes,Proprietary process,Multiple bead sets with different dye ratios,Bead-Based Technology,100 color codes=100 simultaneous tests,Bead-Based Technology,Bead-Based Technology,Bead-Based Technology,IL-2,IL-4,TNF,a,GmCSF,Cytokine Assays,Principle:,Bead-Based Technology,Bead-Based Technology,DATA!,DATA!,DATA!,DATA!,Ex1,Ex2,Em1,Em3,Em2,DD,Read 100 each color,bead in assay,1-100 bead sets avail.,READER,Bead-Based Technology,药物基因组学,个体对药物的反应在分子水平存在差异,药物基因组学,（pharmacogenomics）,是基因功能学与分子药理学的有机结合，基因表达与单核苷片段多态性,（SNPs）,的研究将使药物基因组学称为一门独立的学科。药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物。,基因测试的应用前景(一),未来的医病关系,精确的基因药物可针对特定基因调制，使得每一个人专属疗法成为可能，而且更加有效，副作用更少。目前，许多处方药物对某些患者无效，或者因为严重副作用，而必须中断服药。未来，医师在看诊时,会调出患者的基因组图谱加以检阅,针对其基因型开立或调制特定的药物或疗法处方。,基因测试的应用前景(二),临床药效的观察,病人经药物治疗后的进展如何，亦可从测量体液或活检(biopsy)中分子标记（例如RNA的表现、蛋白质的表现、蛋白质的改变和代谢物的浓度等）获得医疗效果，而不必等到传统的症状改变才能下结论。,基因测试的应用前景(三),新药开发,如在培养液中分别加入不同有毒物质，检测细胞基因组变化，得到相关参考图谱。检定新药时，可把待检基因表现图谱与基本参考图谱作比较，即可确定其是否有毒。用这种方法来筛选新药物，要比用动物和临床试验节省时间与经费。从实验中获得的基因组功能信息，可及早排除不适作药物的化合物。,基因测试的应用前景(四),注意保护个人隐私,基因测试(genetic testing)虽然在医疗上极具价值，但基因信息的使用方式已逐渐抵触个人利益，这种被称做“基因歧视”的行为，最常出现在职场雇用或保险方面。过去几年来,美国,已经出现大约二百件基因歧视案例。显然，随着基因测验的增加，相关的法律诉讼也是有增无减。,药学基因组学与个体化临床用药,通过对个体基因差异精确分析，预测并评估个体对药物的反应，从而在个体化临床用药方面有重要的指导作用：,1、裁剪出个体化给药方案,优选出最佳的治疗方法；,2、利于减少临床用药不当,提高疗效,降低医疗费用；,3、促进为新药推广而设计的DNA检测方法进入临床。,基因差异对药物反应的作用,人类23条染色体中包含30亿个碱基对，这些碱基对中蕴藏着3万多个蛋白质编码基因。人类99.9%基因是共同的，但0.1%的变化却产生出300万种同质异构体，控制着蛋白质的表达及其功能，从而影响对疾病产生作用的遗传显型或对药物的反应。因药物代谢酶相关的基因变异，使患者对同一药物有不同反应(1/3有效,2/3无效及毒副作用)。如美国每年住院病人遭受药物毒副反应者高达200万例，其中10万例是致命的。,药物代谢酶中的多态体,（一）,药物代谢酶中的多态体（,同分异构体,）,的差异使药物代谢为活性或无活性产物的能力出现三类显著不同:有正常有效代谢能力者称为广泛代谢者;因相关基因缺失或删除导致代谢缺乏者称作代谢贫乏者;把由于基因扩张造成过度表达者,称作超速代谢者。,对于那些量-效曲线陡峭或治疗指数过小的药物，哪怕是一个标准的剂量，都可能给代谢贫乏者带来副作用，毒性或较差的疗效。而对于超速代谢者，标准剂量常常起不到预期的疗效。,药物代谢酶中的多态体,（二）,在7%-10%白种人和1%-2%亚洲人中，有导致2D6酶缺乏的基因突变，从而影响到许多药物（心血管药物、抗抑郁剂、安定药、吗啡衍生物等20种以上）初始剂量的确定。如去甲阿米替林（精神病用药）常用剂量为75-150mg，但对于2D6酶代谢贫乏者，安全有效剂量仅为10-20 mg。对于超速代谢者（一个基因突变可以产生13份基因复制），给药剂量必须提高到500mg以上。,药物代谢酶中的多态体,（三）,在急性淋巴细胞性白血病治疗方面，大约10%患者的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）表达不足或缺乏。为避免产生毒性，TPMT缺乏者的6-巯基嘌呤用量须降至常量的10-15倍以下，而其临床疗效与TPMT活性正常者相当，既安全又有效。,药物代谢酶中的多态体,（四）,1、胆甾烯基乙酸酯转移蛋白的同分异构体缺乏，可明显降低普伐他汀对冠状动脉硬化的疗效；,2、-肾上腺素能受体中的同分异构体可以影响到前者对于-拮抗剂（如舒喘宁）的敏感程度；,3、携带有甘氨酸-16密码子的同分异构体的哮喘患者与携带精氨酸-16密码子者相比，他们对-拮抗剂的反应要强；,4、5-羟色胺神经递质受体中的同分异构体与安定药氯氮平的效力相关，在12位上有胸腺嘧啶-胞核嘧啶转化的患者尤其容易对氯氮平产生应答。,广阔的应用前景,1.药物基因组学的进步将极大提高用药的安全性及建立新的药物安全标准;,2.将针对不同遗传背景的个体/群体选择用于新药的临床试验，可大大缩短研究周期，并减低毒、副作用;,3.在对患者治疗的新模式下，将结合生物芯片等新技术（Biochip）进行常规检测以确定个体该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项等;,4.为建立个人“基因身份证”（详细记录遗传信息和基因缺陷，预测易感疾病及如何防治等）及“虚拟医院”奠定基础。,小儿临床用药,一、小儿生理特点,1、机体组成：水分高、血浆白蛋白低,2、神经系统：大脑、血脑屏障发育不全,3、消化系统：胃酸分泌、胃肠蠕动慢、,肝功能发育不全,4、泌尿系统：肾滤过、排泄、浓缩能力低,5、运动系统：肌肉、骨骼发育不全,二、小儿药动学特点,吸收：,口服 水溶性多且快,(,青酶素,G、,氨苄西林等,),脂溶性少且慢,(,维生素,A、D、E、K,等),外用,(,皮、粘膜,)多且快(,软膏、浴液等慎用),分布：,血浆蛋白结合率低 游离型药物高 药效增强,或中毒,(,阿斯匹林、苯巴比妥、苯妥英等,),；游离胆红,素高 脑核黄胆症(磺胺类、维生素,K,等),脑组织中药物高 利于脑膜炎抗菌治疗,代谢：,肝微粒体酶发育不等 血浆半衰期变化较大,4.,排泄：,肾小球滤过,(,庆大霉素,),、肾小管排泄,(,青霉素,),能力低,小儿与成人药物半衰期（h）比较,-,药物 婴儿 儿童 成人,庆大霉素 3,6 1,3 1,2.5,地 高 辛 35,88 /30,60,茶 碱 23,36 2.3,4.5 4.1,7.0,扑热息痛 4,9 4.5 3.6,苯 妥 因 25,100 10,20 12,18,_,三、小儿药效学特点,（一）、,中枢神经系统,1、对中枢兴奋、镇静药较敏感,2、氯丙嗪、异丙嗪易致昏迷,3、长用苯巴比妥，影响智力及性格。,（二）、水盐代谢,1、对泻药、利尿药、钙盐、铁盐较,敏感,2、泻药、利尿药易致脱水,3、铁盐、阿斯匹林易致呕吐、腹泻,4、苯妥因钠、皮质激素抑制骨骼生,长,5、四环素络合钙盐致黄牙,（三）、内分泌及营养,1、激素间协调、营养物吸收易受干,扰,2、激素、抗激素干扰内分泌器官发,育,3、抗生素影响维生素吸收,4、苯妥因、乙胺嘧啶影响叶酸代谢,5、抗胆碱药易致食欲不振,（四）、遗传性疾病,某些缺陷常于首次用药后显现。琥珀胆碱可使血胆碱酯酶缺乏症患者出现横纹肌持久瘫痪，磺胺、抗疟药可使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者出现溶血。,（五）、免疫反应,1、来自母体抗体消失,自身抗体逐渐增强,2、抗生素影响自身抗体,产生及免疫功能发育,3、新生儿过敏反应率低,但幼儿首次反应较重,四、影响小儿用药的因素,（一）、,母亲用药与新生儿,1、撤药综合征：孕妇长期使用某些止痛、镇静剂、酒类可使胎儿成瘾，出生后出现戒断症；,2、母乳中药物：产后母亲用药大多可经母乳排出，浓度虽较低，但对婴儿亦有一定的毒、副作用；,3、利用母体用药：孕妇用苯巴比妥以诱导胎儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性，可减少新生儿高胆红素血症,（二）、新生儿黄疸与用药,1、磺胺类、维生素K可使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症者出现溶血，导致血清胆红素升高；,2、新生霉素可抑制葡萄糖醛酸转移酶活性，使结合胆红素受阻；,3、阿斯匹林可竞争白蛋白结合位点，使游离胆红素增高；,（三）、红细胞酶异常,新生儿红细胞高铁血红蛋白还原酶活性较低，具有氧化作用的药物如非那西丁或饮水中混有少量的亚硝酸盐均易致高铁血红蛋白症，出现紫绀等。,（四）、用药顺应性,1、常因小儿拒绝服药或打针，家长遗忘 或姑息，均可导致用药不足；,2、小儿喜食糖浆或糖衣片，或家长误给，均可导致用药超量；,3、医生应指导患儿家长给药方法及注意 服药后反应，以及时调整剂量及排除差错。,五、小儿合理用药,给药计量计算方法,根据体重(1岁以上),剂量药量/(,kg,d),估计体重(,kg,),根据体表面积,小儿体表面积,剂量成人剂量,成人体表面积,根据成人剂量,根据药动学参数,2、给药途径及方法,胃肠道（口服、鼻饲、灌肠等）,注射（皮下、肌肉、静脉等）,汽雾疗法（仅适用于呼吸道疾病）,新生儿忌用药,1、氯丙嗪，,可致麻痹性肠梗阻；,2、磺胺类、,亚硝酸类，可产生高铁血红蛋白血症，临床表现为缺氧性全身发紫；,3、奎宁，,易发生血小板减少，临床表现为皮肤稍挤压即出现局部青紫；,4、伯氨喹啉，,易引起溶血性贫血，表现为呼吸急促、全身青紫，有血样尿；,5、退烧药,（如阿司匹林、小儿退热片、APC等），可致体温突降，多脏器出血等，宜物理降温。,婴儿忌用药,1、呋喃旦啶，易致多发性神经炎,2、四环素，易致呕吐、腹泻、黄牙、骨骼生长迟,缓、脑水肿；,3、肾上腺皮质激素，易致脑水肿、胃溃疡、肠粘,膜坏死或穿孔、骨质疏松、晶状体突出、高血压；,4、甘草制剂和麻黄素，一般应禁用；,5、维生素D，易致高血压；,6、硬脂酸和红霉素，易致胆汁郁滞性肝炎,7、肼苯哒嗪，易致红斑性狼疮综合征。,儿童用药禁忌,1、12岁以下的儿童慎用阿司匹林(易患瑞氏综合征),2、忌服维生素A(使骺软骨过早成熟、退变),3、忌服速效感冒胶囊(易致惊厥、血小板减少、肝损害),4、忌滥服补药（性早熟已成为儿科新疾病）,5、服维生素C时忌吃猪肝（肝富含铜，促进维生素C氧化）,6、小儿补钙期间忌食菠菜及其菜汤（易形成草酸钙沉淀）,7、铁剂忌空腹（刺激胃肠道）及与某些食物同服（有碍,铁吸收）。,8、忌用氨茶碱（易致烦燥不安、心动过速甚至休克死亡）9、忌滥用抗菌素（对肝、肾、听神经、血液系统损害较,严重）,小儿用药的误区,1、药与糖同服：,糖可影响大部分口服药物的吸收,并因掩盖龙胆酊、健胃散、龙胆大黄合剂等药的苦味,使其失去健胃之功效;,2、强捏鼻子灌药：,强行灌药可致会厌软骨运动失调，药物易入气管，轻则咳呛或引起支气管、肺部炎症，重则阻塞呼吸道造成窒息死亡；,3、打针比吃药效果好：,小儿肌肉不发达，臀部小，不合作，打针易造成不良后果。而常见病采用口服药治疗效果好；,4、给小儿打针后用手按摩：,易引起局部组织感染及加重皮下出血，正确做法：针头拔出后，用消毒干棉球局部轻压1-2分钟即可。,3、治疗药物监测,应用指征,血药浓度与疗效/毒性关系密切,有公认的有效血药、中毒浓度范围,有效血药浓度范围狭窄,毒性反应较大,机体药动学个体差异较大,中毒表现与所治疾病症状相似,谢谢,